See on teine postitus koroonaviiruse ja vanade tuntud ravimite omavaheliste seoste kohta. Oletused, et mõned vererõhuravimid võiksid justkui koroonaviirusnakkuse puhul mingit mõju omada tekitas palju sogast vett ja sensatsioonilisi pealkirju. Uurin täna täpsemalt, mis COVID-19 patsientidega vererõhurohtude maailmas toimub. Meeldetuletuseks: SARS-CoV-2 on uue koroonaviiruse täpne nimi ja COVID-19 on haigus, mida see viirus tekitab.

Millistest vererõhuravimitest jutt on?

Vererõhku langetatakse nendel patsientidel, kellel on probleemiks püsivalt liiga kõrge vererõhk ehk kõrgvererõhktõbi. Kui kõrge on liiga kõrge? Enamasti loetakse selleks vererõhk, mis on püsivalt kõrgem kui 140/90 mmHg, aga osadel väga vanadel inimestel püsivalt kõrgem kui 150/95 mmHg, osadel patsientidel (nt diabeediga) on normid ka hoopis rangemad.

Ravimata kõrge vererõhk avaldab ebanormaalselt suurt survet veresoontele kogu kehas, veresooned püüavad end selle eest kaitsta ja muutuvad selle tulemusena jäigaks ja rabedaks nagu kummitorud päikse käes. Tagajärjena võivad tekkida kõrgvererõhktõve hästi tuntud tüsistused nagu südamelihase infarkt või ajuinsult, aga ka erektsioonihäired, südamepuudulikkus, dementsus, neerude kahjustus, nägemise halvenemine, kuulmislangus – kuna veresooned on igal pool kehas, siis ravimata vererõhuhaigus võibki põhjustada probleeme praktiliselt kogu kehas.

Haiguslikult kõrge vererõhu normaliseerimiseks on tänapäeval võimalik kasutada rida erinevaid ravimeid, mida jaotatakse toime alusel erinevatesse klassidesse. Neist sagedamini on kasutusel:

• reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) blokeerijad, mis töötavad neerude, neerupealiste ja hormoonsüsteemi kaudu,
• kaltsiumikanali blokeerijad, mis laiendavad veresooni (laiemad torud, madalam surve, lihtne),
• beeta-adrenergilise süsteemi blokeerijad, mis lisaks vererõhu langetamisele alandavad ka pulsisagedust ja aitavad südamel oma tööd vähema energiakuluga ära teha,
• erinevad vee väljaajajad ehk diureetikumid (vähem vedelikku torudes, madalam surve, lihtne),
• alfa-adrenergilise süsteemi blokeerijad, mis lõdvestavad väikseid lihaseid veresoonte seintes (kasutatakse suhteliselt harva),
• tsentraalse toimega vererõhuravimid, mis toimivad hoopis ajus (kasutatakse veel harvem).

Koroonaviirusesse puutuvad neist just esimesed, neerude ja hormonaalsüsteemi kaudu töötavad RAAS-blokaatorid. Neid jagatakse omakorda kaheks, selle põhjal, kuhu ravimid selles süsteemis täpsemalt mõjuvad. Loetlen siin kõik Eestis kasutusel olevad toimeained, siis pole kedagi eelistatud ega välja jäetud. Need kaks ravimiklassi, mille kohta kõik edasine jutt käibki, on:

• AKE-inhibiitorid (enalapriil, fosinopriil, kaptopriil, lisinopriil, perindopriil, ramipriil, trandolapriil) ja
• ARB-id (irbesartaan, kandesartaan, losartaan, olmesartaan, telmisartaan, valsartaan).

AKE-inhibiitorid ja ARB-id on väga paljudel juhtudel vererõhu ravi kõige esimeseks valikuks, sest need on tõhusad ja väheste kõrvaltoimetega ning lisaks vererõhu langetamisele on nendel ravimitel ka täiendavaid boonuseid. Näiteks kaitsevad need südant ja neerusid, neid kasutatakse üsna esimese valikuna südamepuudulikkuse korral, pärast südamelihase infarkti ja ka nendel paljudel patsientidel, kellel vererõhuhaiguse kõrval on diabeet või neeruhaigus.

Milles seisneb teema koroonaviiruse ja vererõhuravimite korral?

AKE-inhibiitorite täisnimetus on angiotensiini konverteeriva ensüümi blokaatorid. ARB-ide täisnimetus on angiotensiin II retseptorite blokaatorid. Inimese rakkude pinnavalk nimega angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 retseptor (ACE2) on just see retseptor, mida koroonaviirus inimese rakkudesse sisenemiseks kasutab (1). Seega need ravimid ja koroonaviirus toimetavad kehas ühe ja sama süsteemi kaudu.

Juba väga varastes koroonaviiruse kohta ilmunud andmetes oli selge, et COVID-19 raske kulu ja suremuse riskigruppideks on patsiendid, kellel juba eelnevalt on diagnoositud kõrgvererõhktõbi või muud südame-veresoonkonnahaigused, samuti diabeet. 1+1 kokku pannes tekivad paratamatult küsimused, et kas nende ravimite kasutamine ja selle angiotensiini süsteemi mudimine võib kuidagi viirusesse nakatumist või haiguse kulgu mõjutada?

Mida teadus ütleb?

• AKE-inhibiitorite ja ARB-ide kasutamine suurendab inimese rakkude pinnal ACE2 hulka (2) ja suurendab selle aktiivsust (3). Seega on püstitatud hüpotees, et nende ravimite kasutamine võiks muuta inimesi COVID-19 suhtes vastuvõtlikumaks. Oletusest kaugemale ulatuvat tõestust sellele teooriale ei ole.
• AKE-inhibiitorite ja ARB-ide kasutamine samas muudab ACE2 kuju (4). Seega on püstitatud hüpotees, et retseptori kuju muutmine võiks muuta inimesi hoopis SARS-CoV-2 nakatumise suhtes vähem vastuvõtlikuks, kui retseptor piisavalt palju muutub ja viiruse kinnitumine luku ja võtme printsiibil võimatuks muutub. Ka sellele oletusele pole praegu veel mingit tõestust.
• ACE2 kogus inimese rakkude pinnal väheneb vanusega (5) ja on vähenenud ka kõrgvererõhktõve korral (6). Just vanemad inimesed ja kõrge vererõhuga patsiendid on COVID-19 raskest kulust ja suremusest enim ohustatud.
• loomkatsetes on varem näidatud, et ägeda raske kopsukahjustuse korral ACE2 hulk rakkude pinnal väheneb (7). Esimese SARS-iviiruse ogavalku (väga sarnane praeguse SARS-CoV-2 ogavalguga) süstimine halvendas kopsukahjustust (7), ACE2 süstimine aga pidurdas kopsukahjustust (8, 9), viimast muide ka ühes väikses raske kopsukahjustusega inimestel korraldatud uuringus (10). Esimese SARS-i ogavalgu süstimise korral aitas losartaan (üks ARB-idest) pidurdada raske kopsukahjustuse kujunemist (8). Seega võib nende vererõhuravimite kasutamine koroonaviirusnakkuse korral kopse kaitsta. Kas inimestel samamoodi kui hiirtel, see pole veel kindel.
• veel on loomkatsetest teada, et kui ACE2 täielikult blokeerida (spetsiaalsed geneetiliselt muundatud hiired ilma ACE2 retseptorita), siis RS-viirusega nakatatud loomade kopsukahjustus oli raskem ja nad surid rohkem (8).
• Ja siis on seal veel mingid keerulisemad füsioloogiliste mehhanismide seletused, et retseptorid üles-alla, signaalmolekulid siia-sinna ja kui on liiga vähe ACE2 kopsudes rakkude pinnal, siis see võib suurendada kopsuveresoonte läbilaskvust ja süvendada kopsukahjustust ja vedelik koguneb kopsudesse või midagi. Et siis nagu AKE-inhibiitorite ja ARB-ide kasutamisega ACE2 kogust suurendatakse ja potentsiaalselt kaitstakse kopsusid (11, 12).
• labori- ja loomkatsed kõrvale jätta, inimestel korraldatud väiksemates uuringutes on leitud, et AKE-inhibiitorite või ARB-ide kasutajatel on paremad tulemused kopsupõletiku (13) ja raske kopsukahjustuse (ARDS) korral (14).
• COVID-19 kohta avaldatud kirjanduses on nii haigete kui surnute hulgas märkimisväärne hulk AKE-inhibiitorite ja ARB-ide kasutajaid. Pole leitud, et paranenute või surnute hulka sattumise tõenäosust need ravimid kuidagi parandanud või halvendanud oleks (15, 16), aga seda teemat pole ka veel eraldi uurida jõutud. Praegu ei ole veel suudetud eristada, kas raske kulg tekib (a) sellepärast, et vanemad inimesed põevad raskemini või (b) sellepärast, et kaasuvad haigused (mida vanuse tõustes kipub rohkem olema) muudavad haiguse kulu raskemaks või (c) vererõhuravimid ise kallutavad haiguse kulgu ühele või teisele poole. Nende nüansside eristamiste jaoks on vaja väga teraselt koostatud suuri uuringuid, aga praegu on ju nii, et seal, kus on parasjagu haiged, on kõikide töökäsi väga vaja ja pole aega mingit elevandiluutorniteadust teha. Ja seal, kus on töökäsi vabu, pole jälle eriti haigeid. Eks siis tuleb teha tagantjärele analüüse ja neid oodata.

Otsus

Praegu pole tõendeid, et AKE-inhibiitorite või ARB-ide kasutamine põhjustel muudaks inimesi SARS-CoV-2 suhtes rohkem või vähem vastuvõtlikuks või mõjutaks COVID-19 kulgu paremuse või halvemuse suunas. Oletusi on mõlemat pidi, aga kummagi poole kasuks ei ole veel tõsiselt võetavaid andmeid inimestel korraldatud uuringutest. Seega on oma ravimite võtmist kõige otstarbekam jätkata nii, nagu seni.

Praeguseks on oma seisukoha võtnud mitmed suured: Euroopa kardioloogide selts 13. märtsil, Ameerika südameassotsiatsioon, Ameerika kardioloogide kolleegium ja Ameerika südamepuudulikkuse assotsiatsioon ühiselt 17. märtsil ja Euroopa ravimiamet 27. märtsil. Kõik leiavad, et praegu pole piisavalt andmeid, et kõrgvererõhktõve ravimeid ühes või teises suunas muutma hakata ja vererõhu ravis lähtuda praegu sellest, mis teada on, st ravimite mõjudest südame-veresoonkonnale. 

Ja kes tahab lugeda täiesti hullu ülevaadet teaduslikest andmetest, siis palun väga, nefroloogide ajakirjaklubi.

Kuna AKE-inhibiitorite ja ARB-ide kasutajaid on maailmas väga palju, on täpsemad andmed COVID-19 mõjude kohta väga pakiliselt vajalikud. Itaalias on algamas üks vaatlusuuring (NCT04331574). Plaanis on alustada kahte uuringut ARB losartaaniga, üks kodusel ravil patsientidel (NCT04311177) ja teine haiglaravil patsientidel (NCT04312009). Mõlemad uuringud tulevad väiksed ja ei saa valmis enne 2021. aasta kevadet. ACE2 valgu süstimise kohta COVID-19 patsientidel on ka üks uuring planeeritud (NCT04287686). Nii et tulevik näib põnev. 

Loe ka: 

Koroonaviirus ja ibuprofeen. link

Koroonaviiruse riskigrupid. link

Viited

1. Zhou P, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7. link
2. Fang L, et al. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020 Apr;8(4):e21. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8. link
3. Ferrario CM, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005 May 24;111(20):2605-10. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.510461. link
4. Towler P, et al. ACE2 X-ray structures reveal a large hinge-bending motion important for inhibitor binding and catalysis. J Biol Chem. 2004 Apr 23;279(17):17996-8007. doi: 10.1074/jbc.M311191200. link
5. AlGhatrif M, et al. The Dilemma of Coronavirus Disease 2019, Aging, and Cardiovascular Disease: Insights From Cardiovascular Aging Science. JAMA Cardiol. 2020 Apr 3. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1329. link
6. Ferreira AJ, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 activation protects against hypertension-induced cardiac fibrosis involving extracellular signal-regulated kinases. Exp Physiol. 2011 Mar;96(3):287-94. doi: 10.1113/expphysiol.2010.055277. link
7. Kuba K, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005 Aug;11(8):875-9. doi: 10.1038/nm1267. link
8. Gu H, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits lung injury induced by respiratory syncytial virus. Sci Rep. 2016 Jan 27;6:19840. doi: 10.1038/srep19840. link
9. Imai Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005 Jul 7;436(7047):112-6. doi: 10.1038/nature03712. link
10. Khan A, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017 Sep 7;21(1):234. doi: 10.1186/s13054-017-1823-x. link
11. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4. doi: 10.1002/ddr.21656. link
12. Danser AHJ, et al. Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension. 2020 Mar 25:HYPERTENSIONAHA12015082. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082. link
13. Caldeira D, et al. Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012 Jul 11;345:e4260. doi: 10.1136/bmj.e4260. link
14. Kim J, et al. Effect of Renin-Angiotensin System Blockage in Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome: A Retrospective Case Control Study. Korean J Crit Care Med. 2017 May;32(2):154-163. doi: 10.4266/kjccm.2016.00976. link
15. Peng YD, et al. [Clinical characteristics and outcomes of 112 cardiovascular disease patients infected by 2019-nCoV]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2020 Mar 2;48(0):E004. doi: 10.3760/cma.j.cn112148-20200220-00105. link
16. Ming C, et al. Clinical Characteristics And Risk Factors For Fatal Outcome in Patients With 2019-Coronavirus Infected Disease (COVID-19) in Wuhan, China. SSRN. doi: 10.2139/ssrn.3546069. link

• Koroonaviirus ja ibuprofeen
• Koroonaviirus ja C-vitamiin

Rubriigid:hingamisteed, kõik vanused, kroonilised haigused, süda ja veresooned

Sildid:AKE-inhibiitorid, ARB, covid, COVID-19, hüpertensioon, hüpertoonia, hingamisraskus, kõrge vererõhk, kõrgvererõhktõbi, köha, kopsupõletik, koroona, koroonaviirus, palavik, pneumoonia, SARS, vererõhu alandajad, vererõhu langetajad, vererõhurohud