Suur suvi on käes ja koroonaviirus näib olevat kõigil meelest pühitud, välja arvatud kümmekond haiglaravil patsienti ja tervishoiuasutused, kus jätkuvalt tuleb desinfitseerida käsi ja kanda maski. Loodan, et suvi jätkub koroonaviiruse mõttes sama rahulikult kui praegu ja saame ühest küljest puhata ja teisest küljest võimalikuks sügiseseks uueks laineks valmistuda.

Just valmistumist silmas pidades lugesime koos Tartu lastearst dr Eda Tammega ühe webinari meditsiinitöötajatele, mis keskendus COVID-19 iseärasustele lastel. Ega ma oma lugejatele ka mingeid allahindlusi ei tee ja kirjutan siin lahti ühe lõigu sellest, mida webinaril rääkisin. Libamisi jätkab see ka koroonaviiruse ja ravimite teemat, mis mul viimasena pooleli jäi.

Tuberkuloosivaktsiin

Siis, kui koroonaviirus Eestis veel tõsisem teema oli, pandi maailmas tähele, et COVID-19 haigestumine ja suremine (viimast nii üldelanikkonna kohta kui ka haigestunute kohta arvestatuna) on madalam nendes riikides, kus lapsi tuberkuloosi vastu vaktsineeritakse, võrreldes nende riikidega, kus lapsi tuberkuloosi vastu ei vaktsineerita, vaktsineerimine on lõpetatud või vaktsineeritakse ainult riskigruppe (1). Uuringusse võetud andmed olid 16. aprilli seisuga ja seetõttu on töö saanud palju kriitikat. Peamiselt sellel suunal, et tuberkuloosivastased vaktsineerimisprogrammid on aktiivsed peamiselt Ida-Euroopas, aga Ida-Euroopasse jõudis viirus hiljem ja sedasi on ebaõiglane Itaaliat-Hispaaniat-Prantsusmaad võrrelda Poola-Eesti-Tšehhiga.

Järgmisena avaldati 6. mail meditsiiniliste hüpoteeside ajakirjas lühike analüüs, kus oli võrreldud 125 riigi immuniseerimiskavasid ja kõrvutatud neid COVID-19 andmetega. Analüüsid viidi läbi praktiliselt kõigi võimalike vaktsiinidega: tuberkuloosi, difteeria-teetanuse-läkaköha, B-hepatiidi, hemofiilusbakteri, meningokoki, pneumokoki, rotaviiruse, punetiseviiruse ja lastehalvatuse vastu suunatud vaktsiinid. Leiti mõõdukas negatiivne seos selle vahel, kui kõrge on riigis tuberkuloosivaktsiiniga hõlmatus ja kui palju on miljoni inimese kohta COVID-19 juhtusid (2). Negatiivne seos tähendab seda, kui üks tõuseb, siis teine langeb, st kõrgem tuberkuloosivaktsiiniga hõlmatus ja madalam COVID-19 esinemissagedus. Mõõdukas seos tähendab, et isegi kui tuberkuloosivaktsiin COVID-19 eest kaitseb, siis ilmselt mitte just superpalju. Teiste vaktsiinide puhul seost COVID-19-ga ei leitud.

Ka ühes teises töös jagati riigid samamoodi selle järgi, kas tuberkuloosi vastu lapsi vaktsineeritakse või mitte (riiklikud programmid lõpetatud või ainult riskirühmadele). Ka seal joonistub välja üsna selge seos kõrgema tuberkuloosivaktsiiniga hõlmatuse ja madalama COVID-19 suremuse vahel (3, eelretsenseerimata töö).

Samas on ka vastupidiseid andmeid. Iisraelis lõpetati tuberkuloosi vastu kõigi vastsündinute vaktsineerimine 1982. aastal. Nüüd võeti koroonatesti teinute seast välja inimesed sünniaastatega kolm aastat enne (st 1979-1981) ja kolm aastat pärast (1983-1985) vaktsineerimisprogrammi lõpetamist. Mõlemast grupist oli koroonatestil käinud enam-vähem sama arv inimesi (umbes 300 000 kummaski grupis). Erinevust ei leitud ei positiivse testitulemuse arvu ega raskete juhtude osas: kummaski grupis umbes 10-11% positiivseid teste ja mõlemas üks inimene, kes haigust raskelt põdes (4).

Ka kruiisilaeva Diamond Princess reisijaid on juba analüüsitud selle põhjal, kas nende koduriikides lapsi tuberkuloosi vastu vaktsineeritakse või mitte. Ei leitud erinevust ei haigestumuses ega suremuses, mida saaks seletada riiklike tuberkuloosi vastu vaktsineerimise programmidega (5, eelretsenseerimata töö).

Leetri-punetiste-mumpsivaktsiin

Leetrivaktsiini kohta on tehtud niisugune tähelepanek, et COVID-19 raskest kulust ja suremusest on rohkem ohustatud nende vanusegruppide inimesed, kes ei ole leetrite vastu vaktsineeritud (6, eelretsenseerimata töö). Võib argumenteerida, et vaktsineerimata inimesed on suurima tõenäosusega elu jooksul leetrid läbi põdenud, sest enne vaktsiini tulekut oli leetrite põdemine ju tavaline. Selle juurde tulen nõks hiljem tagasi.

Lisaks on tehtud huvitavaid tähelepanekuid viroloogia maailmas. Näiteks on leitud, et SARS-CoV-2, leetrite ja mumpsiviirusel on osade pinnavalkude väga suuri sarnasusi. Punetiseviiruse ja SARS-CoV-2 üks teatav pinnavalk on isegi 29% ulatuses identse aminohappelise järjestusega. Need sarnasused on eeskätt selliste valkude osas, mis on viiruste evolutsioonis konserveerunud ehk teisisõnu viiruste evolutsiooni käigus püsinud üpris stabiilsetena (7, eelretsenseerimata töö). Mõnesid asju, mis on ennast õigustanud, evolutsioon väga ei muuda või noh, kui muudabki, siis tihti on tulemuseks ebaõnnestumine ja see praagitakse välja. Needsamad konserveerunud viirusevalkude osad sisalduvad ka mumpsi-leetri-punetisevaktsiinis, millega ka Eestis lapsi vaktsineeritakse.

Miks lastel kasutatavaid vaktsiine COVID-19-ga seostatakse?

See mõte vanu vaktsiine ja uut viirust omavahel kõrvutada ei ole päris tühja koha pealt tekkinud. Elus nõrgestatud vaktsiinide puhul räägitakse nn mittespetsiifilistest toimetest, mida nimetatakse ka heteroloogseteks ehk off-target mõjudeks. See tähendab, et elusvaktsiinid (tuberkuloosi, mumpsi, leetrite, punetiste, aga ka Eestis enam mitte kasutatavad elus nõrgestatud lastehalvatuse vaktsiin ja rõugevaktsiin) vähendavad üldsuremust rohkem kui ainult sihtmärkhaigusest tingitud suremuse võrra (8).

Tuberkuloosivaktsiin tuli maailmas kasutusele 1921. aastal ja juba 1927. aastal kirjeldati, kuidas Rootsis oli vaktsineeritud laste suremus kolm korda madalam kui vaktsineerimata lastel ja seda erinevust ei saanud põhjendada ainult tuberkuloosi suremusega (9). Aastatel 2008-2013 näidati laste kõrge suremusega Guinea-Bissaus, et tuberkuloosi vastu vaktsineeritud vastsündinute suremus oli 38% madalam kui vaktsineerimata lastel, kusjuures seda erinevust ei tekitanud tuberkuloos ise, vaid suremuse vahe tuli eeskätt kopsupõletiku ja sepsise arvelt (10). Ja arenenud maailmast vahemikus 1992-2011 Hispaanias oli tuberkuloosi vastu vaktsineeritud laste haiglaravi vajadus hingamisteede nakkuste tõttu 41% madalam kui tuberkuloosi vastu vaktsineerimata lastel, kusjuures seda erinevust oli näha veel 10-14-aastaste hulgas (11).

Sarnaseid mõjusid on näidatud ka täiskasvanutel. Ühes väikses uuringus Indoneesias vähendas kolme tuberkuloosisüsti tegemine 60-75-aastastel ülemiste hingamisteede viirustesse haigestumist (12). Ja Jaapanis vaktsineeriti tuberkuloosivaktsiiniga neid eakaid, kellel eelnevat kokkupuudet tuberkuloosibakteriga ei olnud (Mantoux’ test negatiivne). See tuberkuloosi vastu vaktsineerimine kaitses eakaid kopsupõletikku haigestumise eest (13).

Või leetrivaktsiin, mille üks annus tekitab hea leetritevastase kaitse 90%-l ja teine annus umbes 98%-l vaktsineeritutest. 1980ndatel Guinea-Bissaus leetrivaktsiini kaks doosi saanud laste üldsuremus oli 59% madalam kui ühe doosi saanutel. Seda erinevust ei saa selgitada tõhusama kaitsega leetrite vastu, sest teise doosi tegemise ajaks puudub leetrivastane kaitse vaid väiksel osal lastest (14). Sarnased tulemused saadi Guinea-Bissaus ka 2006. aastal (15).

Ja kui tulla tagasi selle leetreid põdenud vs leetrite vastu vaktsineeritud küsimuse juurde, siis 1980ndatel tehti Bangladeshis huvitav uuring, kus leetreid põdenud lastest osadele tehti pärast põdemist veel leetrivaktsiin. Leetrite põdemise järgselt tekib tugev leetritevastane kaitse kogu eluks, sellest hoolimata oli pärast põdemist vaktsiini saanud laste suremus 55% madalam kui leetreid põdenud ja mittevaktsineeritud lastel (16). Seega peab leetrivaktsiin tegema midagi niisugust, midagi kasulikku, mida leetrite põdemine ise ei tee.

Treenitud immuunsus

Immuunsüsteemi käsitlevates õpikutes räägitakse immuunsüsteemi kahest osast: kaasasündinud (mittespetsiifiline) ja omandatud (spetsiifiline, elu jooksul õpitud) immuunsus. Kaasasündinud immuunsus on esimene kaitseliin, nagu kahur, mis tulistab kõike võõrast, tõmbab käima põletikuprotsesside sae, et sissetungijatele piir peale panna. Omandatud immuunsusel läheb aega, et antikehad ehk nn snaiprid välja koolitada, antikehade teke võtab tavaliselt paar nädalat aega, kaasasündinud immuunsusel tuleb nii kaua omal käel hakkama saada.

Vaktsineerimine on suunatud eeskätt sellele, et omandatud immuunsusele anda võimalus haigustekitajate vastu antikehad välja töötada enne seda, kui päriselt haigust tekitavate täie tervise juures pisikutega kohtutakse. Tuleb välja aga, et elusvaktsiinidel on lisaks võime ka kaasasündinud immuunsust jõulisemaks muuta, kutsudes immuunrakkudes (monotsüüdid, NK-rakud) esile teatavaid ümberkorraldusi. Seda nimetatakse treenitud immuunsuseks (17).

Pärast elusvaktsiinidega vaktsineerimist tekivad immuunrakkudes nn epigeneetilised muutused. Epigeneetilised muutused on sellised muutused, kus geenides ei teki mutatsioone, geenid ise jäävad samaks, aga neid lülitatakse vastavalt vajadusele sisse ja välja. Praegusel juhul pakitakse tihedalt ümber histoonide kokku need geenid, mida parasjagu vaja ei lähe ja kasutusele võetavad geenid pakitakse lahti. Elusvaktsiinid mõjutavad nende geenide aktiivsust, mis kodeerivad põletiku protsessides tegutsevaid valke, nt põletikulised tsütokiinid IL-1, IL-6, TNF, IFNγ (18). Tulemuseks on laiapõhjaline kaitse erinevate haigustekitajate vastu. Näidatud on, et treenitud immuunsus annab tugevama kaitse nii erinevate bakterite, seente kui ka viiruste vastu (19).

Elusvaktsiinide mõju immuunsusele ehk seda nn treenitud immuunsust on katseklaasis näidatud kestvat ühe aasta, aga päriselu uuringute tulemusnäitajaid on leitud ka viis (või seal Hispaanias 10-14) aastat hiljem. Tõenäoliselt siiski ei suuda vastsündinueas tehtud tuberkuloosivaktsiin haigestumist ega haiguse kulgu vanemaealistel enam mõjutada (11).

Kogu eelnevale toetudes on aga maailmas praegu juba käivitumas mitu uuringut, kus tuberkuloosivaktsiiniga püütakse COVID-19 ennetada tervishoiutöötajatel või vanemaealistel inimestel (20). Immuunkompetentsete täiskasvanute tuberkuloosi vastu vaktsineerimine on ohutu, isegi nendel, kellel on latentne ehk vaikiv tuberkuloosinakkus (90% maailma elanikkonnast) ja nendel, keda on varem tuberkuloosi vastu vaktsineeritud (21).

Kas elus nõrgestatud vaktsiinid aitavad kaitsta COVID-19 haigestumise ja raske kulu eest? Seda saab teada ainult selleks spetsiaalselt ette nähtud uuringute põhjal. Seni kui spetsiaalset COVID-19 vaktsiini saadaval ei ole, on parim võimalus viirusest hoidumiseks ikka kinni pidada vanadest headest füüsilise distantseerimise ja kätepesu põhimõtetest ja võib-olla, vähemalt loodetavasti ka tehes seda, mida normaalsed vanemad ikka teevad – oma lapsi vaktsineerides.

Viited

1. Ozdemir C, et al. Is BCG Vaccination Affecting the Spread and Severity of COVID-19? Allergy. 2020 Apr 24. doi: 10.1111/all.14344. link
2. Macedo A, et al. Relation Between BCG Coverage Rate and COVID-19 Infection Worldwide. Med Hypotheses. 2020 May 6;142:109816. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109816. link
3. Escobar LE, et al. BCG Vaccine Protection from Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID19). MedRxiv. doi: 10.1101/2020.05.05.20091975. link
4. Hamiel U, et al. SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA. 2020 May 13;323(22):2340-2341. doi: 10.1001/jama.2020.8189. link
5. Asahara M. The effect of BCG vaccination on COVID-19 examined by a statistical approach: no positive results from the Diamond Princess and cross-national differences previously reported by world-wide comparisons are flawed in several ways. MedRxiv. doi: 10.1101/2020.04.17.20068601. link
6. Gold JE. MMR Vaccine Appears to Confer Strong Protection from COVID-19: Few Deaths from SARS-CoV-2 in Highly Vaccinated Populations. Researchgate. doi: 10.13140/RG.2.2.32128.25607. link
7. Franklin R, et al. Homologous protein domains in SARS-CoV-2 and measles, mumps and rubella viruses: preliminary evidence that MMR vaccine might provide protection against COVID-19. MedRxiv. doi: 10.1101/2020.04.10.20053207. link
8. Benn CS, et al. Revaccination With Live Attenuated Vaccines Confer Additional Beneficial Nonspecific Effects on Overall Survival: A Review. EBioMedicine. 2016 Aug;10:312-7. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.07.016. link
9. Näslund C. Vaccination Preventative de Tuberculose, Rapports et Documents. 1932.
10. Biering-Sørensen S, et al. Early BCG-Denmark and Neonatal Mortality Among Infants Weighing <2500 G: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2017 Oct 1;65(7):1183-1190. doi: 10.1093/cid/cix525. link
11. de Castro MJ, et al. Nonspecific (Heterologous) Protection of Neonatal BCG Vaccination Against Hospitalization Due to Respiratory Infection and Sepsis. Clin Infect Dis. 2015 Jun 1;60(11):1611-9. doi: 10.1093/cid/civ144. link
12. Wardhana. The Efficacy of Bacillus Calmette-Guerin Vaccinations for the Prevention of Acute Upper Respiratory Tract Infection in the Elderly. Acta Med Indones. 2011;43(3):185‐190. link
13. Ohrui T, et al. [Prevention of Elderly Pneumonia by Pneumococcal, Influenza and BCG Vaccinations]. Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 2005 Jan;42(1):34-6. doi: 10.3143/geriatrics.42.34. link (jaapani keeles)
14. Aaby P, et al. Reduced Childhood Mortality After Standard Measles Vaccination at 4-8 Months Compared With 9-11 Months of Age. BMJ. 1993 Nov 20;307(6915):1308-11. doi: 10.1136/bmj.307.6915.1308. link
15. Fisker AB, et al. Reduced All-cause Child Mortality After General Measles Vaccination Campaign in Rural Guinea-Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2015 Dec;34(12):1369-76. doi: 10.1097/INF.0000000000000896. link
16. Aaby P, et al. The Survival Benefit of Measles Immunization May Not Be Explained Entirely by the Prevention of Measles Disease: A Community Study From Rural Bangladesh. Int J Epidemiol. 2003 Feb;32(1):106-16. doi: 10.1093/ije/dyg005. link
17. O’Neill LAJ, et al. BCG-induced Trained Immunity: Can It Offer Protection Against COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020 Jun;20(6):335-337. doi: 10.1038/s41577-020-0337-y. link
18. Netea MG, et al. Defining Trained Immunity and Its Role in Health and Disease. Nat Rev Immunol. 2020 Jun;20(6):375-388. doi: 10.1038/s41577-020-0285-6. link
19. Kleinnijenhuis J, et al. Long-lasting Effects of BCG Vaccination on Both Heterologous Th1/Th17 Responses and Innate Trained Immunity. J Innate Immun. 2014;6(2):152-8. doi: 10.1159/000355628. link
20. Redelman-Sidi G. Could BCG Be Used to Protect Against COVID-19? Nat Rev Urol. 2020 Jun;17(6):316-317. doi: 10.1038/s41585-020-0325-9. link
21. Hatherill M, et al. Safety and Reactogenicity of BCG Revaccination With Isoniazid Pretreatment in TST Positive Adults. Vaccine. 2014 Jun 30;32(31):3982-8. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.04.084. link

• Koroonaviirus ja C-vitamiin
• Koroonaviirus ja D-vitamiin

Rubriigid:esimene eluaasta, hingamisteed, koolieelik, koolilaps, teismeline, Vaktsineerimine

Sildid:covid, gripp, hingamisraskus, ibuprofeen, immuniseerimine, köha, kopsupõletik, koroona, koroonaviirus, kurguvalu, leetrid, mmr, mumps, palavik, paratsetamool, pneumoonia, punetised, SARS, tuberkuloos, vaktsiin, Vaktsineerimine, viirus