Sinu terve laps

Mis viga lennata, ku vanemad suled selga pannu (Häädemeeste)

COVID-19 vaktsiinid: sissejuhatus vaktsiinide ja kliiniliste uuringute maailma

On lootust, et esimesed COVID-19 ennetamiseks mõeldud vaktsiinid jõuavad Eestisse juba jaanuaris. Eestis on elanikkonna suhtumine vaktsineerimistesse üldiselt väga soosiv: valdav enamus lapsevanematest vaktsineerib oma lapsi vastavalt riikliku immuniseerimiskava soovitustele ja osa esialgu keeldujatestki lasevad vaktsiinid hiljem ära teha. Seni kasutusel olnud vaktsiinid on oma tõhusust ja ohutust hästi tõestanud.

Kuidas on aga uute COVID-19 vastu suunatud vaktsiinidega? Me kõik peame tegema oma isiklikud COVID-19 vaktsineerimisotsused – esialgu meditsiinitöötajad, elutähtsate teenuste osutajad, ja vanuse või tervise tõttu riskigruppi kuuluvad inimesed, aga hiljem kogu täiskasvanud elanikkond. Häid otsuseid saab teha ainult siis, kui oleme varustatud heade teadmistega, mille pinnalt neid otsuseid langetada. Järgnevalt teen seeria postitusi, kus uurin, kuidas COVID-19 ennetamiseks mõeldud vaktsiinid töötavad ja kuidas neid uuritud on, millised riskid vaktsineerimisega kaasneda võivad ning kuidas ometi need vaktsiinid ikka nii kiiresti valmis said. Neid vaktsineerimisega seotud postitusi tuleb üks paras joru, igaühe lõppu panen lühikese TL;DR stiilis kokkuvõtte. Praegune sissejuhatav postitus ilmselt paljudele lugejatele midagi väga uut ei paku, järgmised tulevad huvitavamad.

Sissejuhatus vaktsineerimisse

Vaktsineerimine on üks kõige rohkem haigusi ja surmasid ära hoidnud sekkumine kogu meditsiinis. Vaktsineerimise tulek oli sarnane murrang nagu enne operatsioone käte pesemine või antibiootikumid. Vaktsineerimisega viiakse kehasse haigustekitaja kas tervelt või osaliselt või moodsamates vaktsiinides mitte enam haigustekitajate originaaljupid, vaid erinevate tehnoloogiate abil toodetud jupid. Vaktsiinidega kehasse viidud haigustekitajat või selle osi on immuunsüsteemil võimalik tundma õppida ja hiljem tõelise haigustekitajaga kohtudes juba kiirelt reageerida.

Immuunsüsteemil on laias laastus kaks osa: kaasasündinud ehk loomulik immuunsus ja omandatud ehk adaptiivne immuunsus. Kaasasündinud immuunsus on üldine esimese liini reaktsioon kõigi haigustekitajate suhtes, see pole väga täpne, vaid on rohkem nagu korraga tulistav kahurivägi. Kaasasündinud immuunsus aktiveerub kiiresti, aga on tõhususe poolest piiratud ja sellepärast me paraku erinevate haigustekitajatega kokku puutudes siiski haigestume. Omandatud immuunsus tähendab antikehi ja mälurakkusid, mis haigustekitajaga korduvalt kokku puutudes kiiresti reageerivad ja korduva haigestumise ära hoiavad. Omandatud immuunsus on nagu snaiper, aga selleni jõudmine, et haigustekitaja-spetsiifilised antikehad tekiks, võtab enamjaolt paar nädalat aega. Kaasasündinud ja omandatud immuunsusest kirjutan täpsemalt siin postituses.

Vaktsiine on erinevaid, näiteks:

  • nõrgestatud elusvaktsiinid (näiteks tuberkuloosi, rotaviiruse, leetri, mumpsi, punetiste, tuulerõugete vastu) sisaldavad elusat haigustekitajat, mis on nii palju nõrgemaks muudetud, et see ei suuda haigust esile kutsuda, aga suudab vaikselt organismis paljuneda ja immuunsüsteemi reaktsiooni esile kutsuda. Tavaliselt on nõrgestatud elusvaktsiinide tekitatud immuunsus tugev ja kauakestev, kuigi on ka erandeid.
  • surmatud või inaktiveeritud vaktsiinid (näiteks lastehalvatuse või A-hepatiidi vastu), kus sees on terve, aga surnud haigustekitaja. Haigustekitajaid saab surmata näiteks kuumusega või mõnede kemikaalidega. Nii kaotab see võime rakke nakatada ja paljuneda, aga säilitab oma välise kuju nii, et immuunsüsteem saaks seda tundma õppida.
  • alaühiku vaktsiinid ei sisalda enam tervet haigustekitajat vaid selle juppe, enamasti just kõige iseloomulikumaid osi haigustekitajatest, mille järgi immuunsüsteem saaks neid ära tunda. Alaühikuid on erinevaid:
    • haigustekitaja küljest võetud jupid (näiteks atsellulaarne vaktsiin läkaköha vastu),
    • rekombinantsete ehk geenitehnoloogiliste vahenditega toodetud haigustekitajale iseloomulikud jupid (näiteks B-hepatiidiviiruse ühe pinnavalgu tootmiseks vajalik geen on viidud pärmirakku, nii et pärmirakk toodab seda B-hepatiidi pinnavalku, valk hiljem võetakse pärmi käest ära ja vaktsiin sisaldabki ainult seda ühte valku; papilloomiviiruse ehk HPV vastase vaktsiini jaoks toodetakse HPV DNA lõikude pealt toodetakse HPV pinnavalgud ja need pannakse kokku, et tekib viirusele iseloomulike valkude kogum, nn viiruse-sarnane partikkel, mille sees aga viiruse pärilikkusainet ei ole ja kus pole päris haigustekitajast mitte ühtegi osa ja mis seega haiguste esile kutsuda ei saa),
    • polüsahhariidvaktsiine tehakse nende haigustekitajate vastu, mida ümbritseb polüsahhariidne kihn või kapsel (näiteks Haemophilus influenzae, pneumokoki ja meningokoki vastu). Polüsahhariidid on keerulise koostisega suhkrud, mitte valgud, seetõttu mõnikord pannakse need kokku valgulise kandjaga, et need muutuksid suuremaks ja immuunsüsteemile paremini nähtavaks (konjugeeritud polüsahhariidvaktsiinid).
  • toksoidvaktsiinid on suunatud selliste haiguste vastu, mis tekivad toksiini ehk mürgi vahendusel (näiteks teetanuse ja difteeria vastu). Need bakterid ise polegi eriti ohtlikud, aga nad toodavad väga tugevaid toksiine. Vaktsiini jaoks võetakse toksiin ja seda mõjutatakse näiteks kuumuse või kemikaalidega, et see kaotaks oma mürgisuse, aga säilitaks oma välimusest veel piisavalt palju, et olla immuunsüsteemi jaoks äratuntav – sellist töödeldud toksiini nimetatakse toksoidiks ja vaktsiine seega toksoidvaktsiinideks.

Need on kõik seni kasutusel olnud vaktsiinid. COVID-19 vastu on uuringutes mitu vaktsiinikandidaati, mis on sarnaste tehnoloogiatega toodetud, näiteks:

  • alaühiku vaktsiinid (arendajad Novavax, Sanofi, Medicago ja GlaxoSmithKline);
  • inaktiveeritud viirusel baseeruvad vaktsiinid (arendajad Hiina SinoVaci vaktsiinikandidaat CoronaVac, Pekingi ja Sinopharmi vaktsiinikandidaat BBIBP-CorV, Wuhani ja Sinopharmi vaktsiinikandidaat);
  • alaühiku vaktsiin, mida manustatakse suhkrust tehtud mikronõelte tehnoloogiaga (arendaja Pittsburghi ülikool).

Lisaks on COVID-19 vastu on arenduses ja turule jõudmas juba ka mitmed uute tehnoloogiatega loodud vaktsiinid, näiteks:

  • RNA vaktsiinid (arendajad Pfizer/BioNTech, Moderna, CureVac, Imperial College of London);
  • viirusvektorit kasutavad vaktsiinid (arendajad AstraZeneca, Jannsen Pharmaceutica NV, Venemaa Gamaleja instituudi Sputnik V, Hiina CanSino vaktsiinid, Altimmune, Oxfordi ülikool, Vaxart);
  • mitmed muud, nt DNA vaktsiinid (arendaja Inovio Pharmaceuticals), modifitseeritud leetriviirusel baseeruvad vakstiinid (arendaja Merck), T-rakke aktiveeriv platvorm (arendaja PDS Biotechnology Corp).

Arenduses on 230 erinevat vaktsiinikandidaati, suur osa neist pole kliinilistesse uuringutesse (= inimestel tehtud uuringutesse) jõudnud ja kindlasti on veel mingid põnevad tehnoloogiad, mida ma pole siin märkinud. Üks kord nädalas uuenev Maailma Terviseorganisatsiooni ülevaade kliinilistesse uurningutesse jõudnud vaktsiinidest on leitav siit (fail tuleb eraldi lahti teha).

Oluline on teada, et igaühele neist COVID-19 vaktsiinikandidaatidest kehtivad täpselt samad reeglid: enne loomkatsetesse jõudmist peavad olema tehtud laboriuuringud, enne inimestel uuringute korraldamist peavad olema tehtud loomkatsed vähemalt kahel imetajate liigil, enne tavakasutusse lubamist peavad olema tehtud I, II ja III faasi kliinilised uuringud inimestel. COVID-19 vaktsiinide uuringutes on küll tehtud sellist asja, et loomkatsed ja I faasi kliinilised uuringud käivad paralleelset samal ajal, et aega kokku hoida (1) – see on muidu ravimi- ja vaktsiinitööstuses väga erandlik, aga aeg istub meil kukil. Enne tavakasutusse lubamist peavad neil siiski kõik uuringud tehtud olema. See, kui näiteks üks mRNA vaktsiin on näidanud häid tulemusi efektiivsuse ja ohutuse osas, ei tähenda, et teised mRNA vaktsiinid selle arvelt mingit leevendust saaks või vähemate uuringutega läbi pääseks. Iga kasutusse lubatav preparaat peab ise läbima kõik uuringute sammud.

Sissejuhatus prekliinilistesse ja kliinilistesse uuringutesse

Kuna vaktsiinidest eraldi rääkides tuleb juttu I, II ja III faasi kliinilistest uuringutest, siis seletan lühidalt lahti, mida need tähendavad.

Prekliinilised uuringud on need, mida tehakse enne inimesteni jõudmist – katsed in silico (ränis) ehk arvutis molekulide modelleerimine, katsed in vitro (klaasis) ehk katseklaasis, näiteks rakukultuuridel ning katsed in vivo (elus) ehk loomkatsed.

Loomkatsetes saab esialgse hinnangu ravimi või vaktsiini ohutuse, toksilisuse ja ainevahetuse suhtes. Loomadel saab teha ka selliseid uuringuid, mida hiljem inimestel ilmselt ei lubataks, näiteks püütakse vaktsineeritud loomi viirusega nakatada (potentsiaalselt surmaga lõppeva viirusega inimesi nakatada tõenäoliselt ei lubataks) või tehakse neil rohkem või invasiivsemaid uuringuid kui tervetel vabatahtlikel inimuuringutes, et näha, kas või milliseid kahjustusi ravim elundites tekitanud on.

Uuringud inimestel jagunevad nelja faasi:

I faasi uuringus osaleb mõnikümmend tervet vabatahtlikku (või osadel juhtudel, kui ravimi toimemehhanism viitab, et seda terved tõenäoliselt ei talu, näiteks veresuhkrut langetavad ravimid, mis normaalsest tasemest alustades võivad veresuhkru tervetel liiga madalale viia, alustatakse kohe haigete uurimisest). Esimeste inimestel korraldatud uuringute eesmärgiks on välja selgitada, kas seda saab üldse inimestel ohutult kasutada, kuidas see inimorganismis käitub, muundub, organismis jaotub ja eritub. Samuti pannakse kohe kirja kõik ohutusega seonduv, ravimi või vaktsiini manustamisele järgnev enesetunne, tervisenäitajad, vereanalüüside muutused jne. Esimestel inimestel alustatakse ravimi kasutamist väiksemast annusest kui loomkatsete põhjal tõhusaks ja ohutuks arvata võib ning gruppide kaupa suurendatakse ravimi annust. Dooside suurendamisega lõpetatakse, kui leitakse maksimaalne talutav ja/või eelnevalt kokku lepitud maksimaalne annus. Mõnikord tehakse suukaudsete ravimite uuringutes ka toiduga koos manustamise etapp, et hinnata, kuidas täis või tühja kõhuga ravimite võtmine imendumist ja ravimi organismis käitumist mõjutab. Vaktsiinide puhul uuritakse hästi põhjalikult ka vaktsineerimisele järgnevat immuunsuse kujunemist, nii antikehade teket kui rakulist immuunsust, samuti püütakse vaktsineeritud inimeste verega haigustekitajaid katseklaasis neutraliseerida.

II faasi uuringutes osaleb mõnisada inimest. Seal püütakse leida juba esialgne hinnang ravimi tõhususele ja jätkatakse ohutuse jälgimist. Sageli on ka II faasi uuringus kasutusel erinevad annused, et leida kasutusele võtmiseks parimad annused. Mõnikord räägitakse IIa a IIb faasi uuringutest, neist esimene on suurema rõhuga doosi leidmisele ja teine panustab rohkem ravimi efektiivsusele. Harilikult kuulub II faasi uuringute hulka juba võrdlus platseeboga ja/või juba teadaoleva standardravimiga. Üldiselt ei ole ravimite maailmas mõistlik turule tuua ravimit, mis on olemasolevast standardravist vähem efektiivne ja/või mille ohutusprofiil on tavakasutuses ravimitega võrreldes kehvem, seega on mõnikord hea plaan kohe varakult standardraviga võrdlus ära teha, et selge põrumise korral vältida kalleid ja mahukaid III faasi uuringuid.

III faasi kliinilised uuringud on need, mida me praegu enne uute vaktsiinide kasutusele lubamist kõige rohkem ootame. Seal osalevad tuhanded, vaktsiinide uuringutes praegu kümned tuhanded inimesed juba erinevas vanuses ja erinevate terviseprobleemidega. Uuringutest oodatakse andmeid ravimi või vaktsiini tõhususe ja ohutuse kohta suurel patsientide grupil, mis peegeldaks tavaolukorda paremini kui näiteks tervetel vabatahtlikel korraldatud I faasi uuring. III faasi uuringud on kindlasti võrdluses platseebo ja/või tavalise standardraviga (osade krooniliste haiguste korral ei ole eetiline inimesi uuringu ajaks ilma ravita jätta, kui täiesti toimiv ravi on juba olemas). Lisaks võib ravimite uurimises olla samm ravimite omavaheliste koosmõjude hindamiseks.

IV faasi uuringud ehk turustamisjärgsed jälgimisuuringud lähevad edasi siis, kui ravim on juba kasutusse lubatud. Seal saab kasutada erinevaid jälgimise põhimõtteid, hinnata näiteks ravimi või vaktsiini kasutamise võimalikkust erigruppidel (lapsed, eakad, rasedad, immuunpuudulikkusega haiged), kulutõhusust või efektiivsust päriselus.

Iga kord enne järgmisse faasi liikumist tuleb näidata häid tulemusi eelmises faasis. Kandidaat, mis juba katseklaasis ei suuda immuunrakkudel reaktsiooni tekitada, ei jõua loomkatsetesse. Loomkatsetes kasutuks või ohtlikuks osutunud kandidaati ei lubata inimestele manustada. III faasi uuringud on tavaliselt kõige kallimad ja suur hulk vaktsiini- või ravimikandidaate jääb pärast II faasi uuringuid riiulisse ja neid ei arendata edasi.

Vaktsiinide arendusest on põhjalikult kirjutatud ka vaktsineeri.ee lehel.

Kuidas need COVID-19 vaktsiinid siis nii kiiresti valmis saavad?

See, et haigustekitaja identifitseerimisest valmis vaktsiinini kulub vähem kui aasta, on kogu maailma ajaloos täiesti erakordne. Kuidas on võimalik, et tavaliselt kümmekond aastat võttev protsess tehti ära kümme korda kiiremini?

Esiteks on mitmed kõige kaugemale jõudnud firmadest juba varem töötanud koroonaviirustega, neist mõned isegi SARS-i või MERS-i vastu suunatud vaktsiinidega ja mõned jõudnud nendega teha ka kliinilisi uuringuid inimestel (nt Oxfordi ülikool, CureVac, Gamaleja instituut Venemaal, Inovio jt). Piltlikult öeldes polnud neil ilmselt liiga raske ühe koroonaviiruse ogavalk teise viiruse oma vastu välja vahetada ja jooksu panna.

Teiseks on oluliselt kiirendatud paberite liikumist. COVID-19 pandeemia lahendamisega on tuli takus, et saaks maailma tagasi normaalsusesse või õigemini edasi uude normaalsusesse keerata. Seega ei pea vaktsiinide arendajad ootama mingeid kindlaid dokumentide esitamise kuupäevi vaid kui mõni etapp valmis on, võib andmed kohe ravimiametitesse saata. Samuti näiteks Euroopa Ravimiametil on muidu uute ravimitega see, et peab kõik uuringud prekliinilistest kuni III faasini kokku koguma ja ühe pakina esitama; nüüd kasutatav nn rolling review tähendab jälle, et nii kui midagi valmis, siis kohe saadetakse ja kohe hakatakse läbi vaatama.

Sellegipoolest on nõudmised karmid ja natuke erinevad siin- ja sealpool suurt lompi. Euroopa Ravimiamet, mis meie elu mõjutab, on tavaliselt konservatiivsem, nende nõudmised COVID-19 vaktsiinide arendajatele võib leida siit. USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on tihti liberaalsem, kuigi väljastpoolt USA tulnud ravimite suhtes teinekord hoopis nagu jäigem. FDA muutis rangemaks oma juhendit vaktsiinide arendajatele, et keegi kiirustades mingeid astmeid vahele jätta ei tohi. Samuti on tehtud USA-s selline reegel, et kui ühel vaktsiinil tekib uuringute käigus mingi ohutuse signaal, siis vaadatakse sama probleemi osas läbi ka kõikide teiste sama tehnoloogiaga tehtud vaktsiinide uuringud (2). Ebatavaline on ka see, et vaktsiine arendavad firmad on kliiniliste uuringute protokollid avalikuks teinud täies mahus juba enne uuringute tulemuste avaldamist. Seega saavad nii eksperdid kui laiem avalikkus uuringute disaine juba ennetavalt hinnata (2).

Kolmas küsimus on ka mahtudes. Juba uuringut planeerides arvutatakse välja, kui palju sündmusi peab toimuma (nt inimesi COVID-19-sse haigestuma), et võimalik statistiliselt oluline erinevus gruppide vahel nähtav oleks. Näiteks esimesena hindamisele mineva Pfizeri/BioNTechi vaktsiini puhul oli teada, et nad tahavad kuskil 165 COVID-19-sse haigestunut saada, et gruppidevahelisi erinevusi saaks võrrelda. On arusaadav, et 165 haigestunut 1000 osaleja hulgast saada võtab palju aega, sama arvu haigestunuid 44 000 osaleja hulgast saada käib palju kiiremini. Samuti korraldati uuringud seal piirkondades, kus COVID-19 aktiivselt levib. Mida rutem nakatunute arvu täis saab, seda rutem saab statistiliste analüüsidega pihta hakata. 30-40 000 osalejat on ikka massiivne arv, kuigi mitte päris ennekuulmatu. Uuematest vaktsiinidest näiteks HPV vaktsiinide III faasi uuringutes, mida peetakse suhteliselt suurteks, on osalenud suurusjärgus 5500-18 000 inimest (3), rotaviiruse vaktsiinide III faasi uuringutes osales suurusjärgus 60-70 000 imikut (4).

Vaktsiinide kiirema kasutusse lubamise bürokraatiast on kirjutanud ka Euroopa Komisjoni Eesti esinduse juht Keit Kasemets (5).

COVID-19 vaktsiinid

Nüüd on piisav ettevalmistus loodud, et edasi liikuda kon mkreetsemalt COVID-19 vastu suunatud vaktsiinide juurde. Sotsiaalministeeriumi 1. detsembri pressiteates on kirjas: „Eesti on praeguseks ühinenud ravimitootjate AstraZeneca, Jannsen Pharmaceutica NV, Pfizer/BioNTech, CureVac ja Moderna lepingutega. Euroopa Liidu ühishankes on Euroopa Komisjonil sõlmitud leping ka vaktsiinitootjaga Sanofi, millega Eestil on võimalik liituda hiljem. Läbirääkimised on käimas veel ka vaktsiinitootjaga Novavax“ (6). Seega on Eesti ühinenud viie lepinguga ja õhus on veel kaks.

Need seitse vaktsiinikandidaati põhinevad kolmel erineval tehnoloogial: mRNA vaktsiinid (Pfizer/BioNTech, Moderna ja CureVac), viirusvektorit kasutavad vaktsiinid (AstraZeneca, Jannsen Pharmaceutica NV ja valgulise alaühiku vaktsiinid (Novavax, Sanofi).

Kokkuvõte

Vaktsineerimine on üks ohutumaid sekkumisi kogu tervishoius, kui hea sõna ja toetav õlale patsutus ehk kõrvale jätta. Kasutusel on mitmeid erinevatel põhimõtetel valmistatud vaktsiine, millest igaühel on oma tugevused ja puudused. COVID-19 vastu on oodata mitmeid uute tehnoloogiatega valmistatud vaktsiine, mitmed neist tehnoloogiatest saavad alles nüüd esmakordselt võimaluse ennast laias kasutuses tõestada. Hoolimata sellest, et kõigil on pandeemia lõpetamisega kiire, ei tehta vaktsiinidele uuringute mõttes allahindlusi: enne kasutusse lubamist peavad veenvalt olema tõestatud nii efektiivsus kui ohutus. Kasutusele on võetud mitmeid uusi viise, kuidas ohutust ja läbipaistvust tagada, näiteks uuringuplaanide avaldamine enne tulemuste analüüse või et kui ühe tehnoloogiaga tehtud vaktsiinil peaks ilmnema mingi ohutuse probleem, võetakse vaatluse alla kohe ka teised sama tehnoloogiaga tehtud vaktsiinid. Võidujooks vaktsiinitootjate vahel on intensiivne ja vigu teha ei tohi – iga sammu ja iga kaheldavust uuritakse mitme luubiga.

Järgmistes postitustes uurin neid tehnoloogiaid ja vaktsiinikandidaate juba lähemalt.

Loe ka:

Mida maskide kohta seni räägitud ei ole link

Nõrgestatud elusvaktsiinid võivad kaitsta koroonaviiruse eest link

Kui kaugel on universaalse gripivaktsiini katsetused? link

Viited

  1. Dupuy B. Pfizer and Moderna did not skip animal trials. AP News. 2020 Nov 26. link
  2. FLARE Team. COVID-19 Vaccine Candidates. 2020 Nov 19. link
  3. Schiller JT, et al. A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines. Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5(0 5):F123-38. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.04.108. link
  4. Peter G, et al. Detailed Review Paper on Rotavirus Vaccines. 2009 Mar 17. link
  5. Lomp L-E. Keit Kasemets: kas Eesti saab vaktsiinile juurdepääsu samaaegselt teiste ELi riikidega? Postimees. 7. detsember 2020. link
  6. Eesti valmistub alustama COVID-19 vaktsineerimisega jaanuaris. Pressiteade. 1. detsember 2020. link

Rubriigid:COVID-19, hingamisteed, Vaktsineerimine

Sildid:, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Lisa kommentaar

Täida nõutavad väljad või kliki ikoonile, et sisse logida:

WordPress.com Logo

Sa kommenteerid kasutades oma WordPress.com kontot. Logi välja /  Muuda )

Google photo

Sa kommenteerid kasutades oma Google kontot. Logi välja /  Muuda )

Twitter picture

Sa kommenteerid kasutades oma Twitter kontot. Logi välja /  Muuda )

Facebook photo

Sa kommenteerid kasutades oma Facebook kontot. Logi välja /  Muuda )

Connecting to %s