Sinu terve laps

Mis viga lennata, ku vanemad suled selga pannu (Häädemeeste)

COVID-19 mRNA-põhised vaktsiinid

Vaktsiine käsitlevas sissejuhatuse postituses rääkisin pisut seni kasutusel olnud erinevatest vaktsiinidest ja tegin lühikese loetelu erinevatest vaktsiinide tehnoloogiatest, mida COVID-19 vastu rakendatakse ja uuritakse. Nüüd tulevad kolm postitust lähemalt vaid nende kolme tehnoloogia kohta, milliste vaktsiinide kohta on Eestil sõlmitud eellepingud: mRNA vaktsiinid, viirusvektoril baseeruvad vaktsiinid ja veidi vanema (aga kaugeltki mitte maha kantud) valgulise alaühiku tehnoloogiaga vaktsiinid. Valisin just sellise järjekorra, sest praegu näib, et just sellises järjestuses need vaktsiinid kasutusele tulla võiksid.

mRNA vaktsiinid

RNA-l baseeruvad vaktsiinide tehnoloogiad on suhteliselt uued ja seni pole inimkasutuses ühtegi sellist vaktsiini olnud. Veterinaarias kasutatakse neid küll. Juba tükk aega arendatakse RNA-vaktsiine välja ka erinevate inimestel esinevate haiguste vastu, näiteks erinevad kasvajad (terapeutilised vaktsiinid), gripiviirused, HIV ja Zikaviirus. Esimesed kliinilised uuringud inimestegl on tehtud kasvajavastaste vaktsiinidega juba 2000ndate aastate alguses (1). RNA-põhiseid vaktsiine on peamiselt kahte sorti: mRNA (messenger RNA) ja saRNA (self-amplifying RNA), Eestil on praegu eellepingud vaid mRNA vaktsiinide osas (2).

mRNA vaktsiinide kohta on eesti keeles väga hea artikkel ilmunud Postimehes.

Valgusünteesi õpetati vähemalt 20 aastat tagasi keskkoolis, aga tuletame uuesti meelde. Normaalselt käib valgusüntees rakus sedasi, et rakutuumas kirjutatakse valku kodeeriva DNA pealt maha mRNA, mis viib info rakutuumast tsütoplasmasse, seal pannakse ribosoomides valk aminohapetest kokku (osalevad ka rRNA ehk ribosoomi RNA ja tRNA ehk transpordi RNA, mis toob kohale valgusünteesiks vajalikud aminohapped). mRNA, mille pealt valk on valmis tehtud, lagundatakse rakus kiiresti – õigupoolest tehakse ja lagundatakse mRNA-d rakkudes pidevalt.

Viiruseid on mitmesuguseid, aga neid ühendab see, et nende pärilikkusaine (DNA või RNA, koroonaviiruste puhul RNA) sisaldab küll juhiseid viiruse ehituses sisalduvate valkude tegemiseks, aga puudub valgutootmise aparatuur (ribosoomid ja kõik muu vajalik). Seetõttu võetakse inimese rakkudesse sisenedes valgutoomise süsteemid viiruse kontrolli alla, sisse toodud pärilikkusaine õpetuste järgi toodetakse üha uusi ja uusi koopiaid viirusest endast, mis lõpuks rakust väljuvad, otsivad uusi rakke nakatamiseks ja kogu tsükkel algab uuesti otsast peale.

mRNA-l põhinevad vaktsiinid kasutavad natuke sama loogikat nagu viirused ise, aga ohutuks tehtud viisil. Vaktsiiniga süstitakse organismi jupp mRNA-d, milles sisaldub õpetus teadlaste poolt välja valitud koroonaviirusele kõige iseloomulikuma valgu tootmiseks. Kõik COVID-19 vastu suunatud vaktsiinid kasutavad antigeenina koroonaviiruse ogavalku või selle mingeid väiksemaid juppe (kõige sagedamini retseptoriga seonduv domään ehk receptor binding domain, RBD). mRNA pealt toodetakse rakus koroonaviiruse ogavalk või ogavalgu jupp RBD, mida näidatakse inimese enda rakkude pinnal. Seda viimast teevad nn antigeeni esitlevad rakud, s.o. osa immuunsüsteemist, mille ülesandeks kehas ongi oma pinnal igasuguste võõrvalkude näitamine, et teised immuunrakud saaksid omakorda võimaluse neid tundma õppida. Ja siis algab omandatud immuunsuse välja töötamine, antikehade teke ja rakulise immuunsuse kujunemine täpselt samamoodi nagu kõikide haigustekitajate puhul see aastatuhandeid käinud on.

Kuna mRNA tekib ja lagundatakse rakkudes pidevalt ning võõras mRNA kuulub immuunsüsteemi silmis kiiresti lagundamisele, on vaktsiiniga süstitav mRNA liiga kiire lagunemise vältimiseks pakitud mõne kandja sisse, kõige sagedamini lipiididel baseeruvate nanoosakeste (LNP – lipid-based nanoparticles) sisse. LNP kõlab keeruliselt, aga sisuliselt on see väike rasvatilk suurusega 10-1000 nanomeetrit, mille koostises on erinevad lipiidid, näiteks looduses leiduvad fosfolipiidid (rakumembraan mäletatavasti koosneb fosfolipiidide kaksikkihist) või kolesterool või mõned pikema nimega lipiidid (3). Igal tootjal on ilmselt nõks erinev LNP koostis. Lipiididest ümbris lubab mRNA-l tervena rakkudesse jõuda ja seal oma tööd tegema hakata.

Ütlen ka kohe ära, et sellel mRNA jupil ei ole mingit võimekust kuidagi muuta inimese DNA-d. mRNA õpetuste järgi tehakse ribosoomides valku, aga pole võimalik anda mRNA-le tagurpidikäiku, et sellest DNA-d teha. mRNA ei saa isegi rakutuuma sisse minna, et DNA-le ligi pääseda (3). Ja see mRNA ei jää rakkudesse püsivalt hängima, see lagundatakse ära, rakkudel on väga tõhusad mRNA-st vabanemise mehhanismid, mida omaenda mRNA-st lahti saamiseks pidevalt kasutatakse. Ja isegi kui mRNA rakkudesse passima jääks (mida ta ei tee), poleks sellest midagi, sest see sisaldab õpetus ainult ühe valgu tootmiseks ja mingeid muid funktsioone mRNA-l ei ole.

Ja nüüd ükshaaval kõigist kolmest mRNA-põhisest vaktsiinist, mille osas Eesti on lepingutega ühinenud või ühinemas. Just sellises järjekorras, nagu nad ajaliselt kõige tõenäolisemalt Eestisse jõuda võiksid.

Pfizer/BioNTech (BNT-162b2)

BioNTech on suur mRNA-l põhinevate ravimitega tegelev ettevõte, mille fookus on mRNA-teraapiate kasutamine erinevate kasvajate ravis (4).

Vaktsiin vajab säilitamiseks ultrakülma temperatuuri -70ºC, pärast sulatamist püsib tavalisel külmkapitemperatuuril stabiilsena kuni viis päeva, toatemperatuuril kuni kaks tundi. Annustamine: kaks doosi 21-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: füsioloogiline lahus.

Loomkatsed tehti hiirte ja reesusmakaakidega, mõlemal liigil saadi märkimisväärsed antikehade tasemed ja tugev rakuline immuunsus. Pärast kahe doosiga vaktsineerimist ei õnnestunud reesusmakaakidest mitte ühtegi SARS-CoV-2-ga nakatada (5).

Kliinilised uuringud inimestel algasid mai algul. Esialgsed I/II faasi tulemused näitasid, et kahe doosina manustatud vaktsiin oli hästi talutav ja tekitas doosist sõltuva immuunvastuse, s.t mida suurem vaktsiini doos, seda tugevam immuunsus. RBD-vastaste antikehade kontsentratsioon oli umbes 8-50 korda kõrgem ja neutraliseerivate antikehade tase 2-3 korda kõrgem võrreldes COVID-19-st paranenud inimeste veres olevate antikehade tasemega (6, 7). See tegelikult ei oleks unikaalne, et vaktsineerimisega saadav kaitse on haiguse põdemisega võrreldes tugevam. Näiteks papilloomiviirusega on samamoodi, et viiruse põdemisel tekib suhteliselt madal antikehade tase ja korduv nakatumine on võimalik; HPV vastu vaktsineerimisega saadakse aga sadu või tuhandeid kordi kõrgem antikehade tase, mis praegu teadaolevalt püsib praktiliselt stabiilsena üle kümne aasta (8).

Pfizer/BioNTech vaktsiini BNT-162b2 kõrvaltoimete loetelu Ühendkuningriigi meedikutele suunatud infolehelt (SPC). Viide 26.

Rakuline immuunsus tekkis kõikidel uuritavatel, välja arvatud kahes kõige väiksemas annuses vaktsiini saanutel (6, 7). Seega mindi uuringutes edasi selle vaktsiinidoosiga, mis andis hea kaitse juures kõige vähem kõrvaltoimeid. Süsteemsete kõrvaltoimete hulka kuulusid peavalu, väsimus, palavik, külmavärinad lihase- ja liigesevalu (9).

III faasi kliiniline uuring algas juuli lõpus ja seal osales ligi 44 000 inimest vanuses 56-85 aastat, neist pooled said vaktsiini ja pooled füsioloogilist lahust. Osalejad olid COVID-19 nakkuse saamise või haiguse raskelt kulgemise riskigrupis, näiteks meditsiinitöötajad või stabiilsete krooniliste haigustega inimesed (autoimmuunhaigused, diabeet, südame-veresoonkonnahaigused, astma, HIV, B- ja C-hepatiit).

Vaktsiin kaitses kliiniliselt väljendunud COVID-19 infektsiooni eest 95%-lise efektiivsusega, asümptomaatilise COVID-19 infektsiooni või viiruse kandluse suhtes uuritavaid ei hinnatud. Uuritavate hulgas tekkis 170 kinnitatud COVID-19 juhtu, neist 162 platseebogrupis ja kaheksa vaktsiini saanute hulgas. Raskeid COVID-19 juhtusid oli kümme, neist üheksa platseebogrupis ja üks vaktsiini saanud osalejal (10). Sellel vaktsineeritul tekkinud raske COVID-19 loeti raskeks ainult sellepärast, et tal hapniku saturatsioon veres langes tavaõhku hingates 93% peale, aga ta tegelikult haiglaravi ei vajanud. Platseebogrupi raskete hulgas oli selliseid ainult saturatsiooni tõttu raskeks loetud juhtusid ka, aga seal oli ka tõesti raskeid haigeid, kes vajasid mitteinvasiivset ventilatsiooni või elustamist (11). Vaktsiini efektiivsus oli ühetaoline erinevas vanuses, soost, rassist ja rahvusest inimeste hulgas, samuti ei sõltunud vaktsiini efektiivsus uuritavate kehamassiindeksist ega kaasuvate haiguste olemasolust. Siit tuleb väga oluline info, et vaktsiin on efektiivne COVID-19 raske kulu ja suremuse riskigruppi kuulujatel nagu eakad või krooniliste haigustega patsiendid.

Vaktsiin oli hästi talutav, tõsiseid ohutussignaale ei leitud. Ainsana esines raskeks hinnatud kõrvaltoimetena väsimust (3,8% osalejatest) ja peavalu (2% osalejatest) – kusjuures neid raskeid kõrvaltoimeid esines ühe palju nii vaktsiini kui platseebot saanud osalejatel. Kõrvaltoimeid tekkis rohkem pärast vaktsiini teist annust ja vanemaealistel (vanuses 55+) esines kõrvaltoimeid vähem (2,8%) kui noorematel (4,6%) uuritavatel. Suri kaks inimest vaktsiini grupis ja neli platseebogrupis, teadaolevalt kõik südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel, COVID-19 tõttu mitte keegi ei surnud (10). Oktoobri keskel lubas USA Toidu- ja Ravimiamet III faasi kliinilist uuringut laiendada noorukitele alates 12. eluaastast (12). Ohutuse osas jälgitakse vaktsiini saanuid veel kahe aasta jooksul pärast teise vaktsiinidoosi manustamist.

Just selle vaktsiiniga alustas Ühendkuningriik vaktsineerimist 8. detsembril. Palju tähelepanu said kaks meditsiiniõde, kellel tekkis tõenäoliselt anafülaksia või anafülaktoidne reaktsioon vaktsiinile (nuumrakkudest massiline histamiini vabanemine, mis toob tagajärjena kaasa hingamisraskuse, huulte ja hingamisteede turse, vererõhu languse ja on adrenaliiniga kiiresti ravitav). Mõlemad õed olid juba eelnevalt tugevalt allergilised ja pidid kaasas kandma adrenaliinisüste juhuks kui neil eluohtlik allergiline reaktsioon tekib (13). Samal päeval vaktsineeriti suurusjärgus 5000 inimest ja praeguseks on vaktsineeritud juba kümneid tuhandeid inimesi (14). Rohkem uusi ohutusandmeid minu teada ilmnenud ei ole; pärast neid kahte õde muidugi anti soovitus tugevalt allergilisi (varem anafülaksia saanud) inimesi praegu mitte vaktsineerida. Nüüd on juba esimesi inimesi vaktsineeritud ka USA-s (15).

Anafülaksia on kõikide vaktsiinide puhul võimalik reaktsioon ja kõik vaktsineerimisega tegelevad asutused peavad selleks valmis olema. Anafülaksia on adrenaliiniga hästi ravitav ja ei jäta õigeaegse tegutsemise korral mingit püsivat tervisekahjustust.

Euroopa Ravimiamet arutab selle Pfizeri/BioNTechi vaktsiini kasutamist 29. detsembril. Ilmselt antakse sealt positiivne soovitus ja tõenäoliselt mõne päeva pärast lubab Euroopa Komisjon vaktsiini kasutusse. Loodetavasti jõuavad seejärel esimesed annused Eestisse juba jaanuari alguses.

Moderna (mRNA-1273)

Moderna Inc. on olnud mRNA vaktsiinide arenduses üks juhtivaid tegijaid ligi kümme aastat ja neil on I või II faasi kliinilistesse uuringutesse jõudnud CMV, Zika ja RSV vastased vaktsiinid (4). H7N9 gripiviiruse vastu suunatud vaktsiini (LNP-sse pakitud modifitseeritud mRNA) I faasi uuringute vaheanalüüs näitas kõrget antikehade teket ja vähe tõsiseid kõrvaltoimeid (16).

Vaktsiin säilib -20°C juures kuus kuud, pärast sulatamist püsib tavalisel külmkapitemperatuuril (2-8°C) 30 päeva, toatemperatuuril kuni 12 tundi. Annustamine: kaks doosi 28-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: füsioloogiline lahus.

Moderna vaktsiin mRNA-1273 on LNP-sse pakitud mRNA, mis kodeerib SARS-CoV-2 ogavalku.

Loomkatsed tehti hiirte ja reesusmakaakidega. Vaktsiin tekitas doosist sõltuva antikehade tekke kõigil loomadel pärast vaktsineerimist. Erinevaid annuseid kasutades leiti märkimisväärne seos vaktsiinidoosi ja neutraliseerivate antikehade taseme vahel. Tekkis ka rakuline immuunsus. Kui loomi pärast vaktsineerimist SARS-CoV-2-ga nakatati, kaitses vaktsiin nii hiiri kui reesusmakaake viiruse tekitatud kopsukahjustuse eest (17, 18).

I faasi kliinilist uuringut alustati märtsi keskpaigas, seal osales 45 tervet vabatahtlikku vanuses 18-55 aastat ja võrreldi kolme vaktsiini doosi. Pärast teistkordset vaktsineerimist leiti viirust neutraliseerivaid antikehi kõigi osalejate seerumitest sarnases tasemes nagu COVID-19-st paranenud patsientidel. Kõrvaltoimed olid sagedasemad pärast teist vaktsiini annust ja suurema doosi kasutamisel, millega igal viiendal osalejal oli mõni tugevalt avaldunud kõrvaltoime. Sagedasemad kõrvaltoimed olid külmavärinad, pea- või lihasevalu, väsimus ja süstekoha valulikkus (19).

See pole meem vaid päris uudis. Viide 27.

Seejärel laiendati I faasi uuringut ja haarati 40 üle 55-aastast osalejat (neist pooled kuni 70-aastased ja pooled 71-aastased ja vanemad). Vaktsiini kõrvaltoimed olid kerged-mõõdukad ja samasugused nagu noorematel osalejatel esimeses uuringus. Neutraliseerivad antikehad tekkisid sarnases tasemes nagu nooremas vanusegrupis korraldatud uuringus ja pisut kõrgemad kui pärast paranemist seerumit annetanud kontrollisikute mediaantase – seega näib, et eakatel tekitab vaktsineerimine tugevama kaitse kui COVID-19 läbi põdemine (20). Edasise jälgimise käigus on selgunud, et kolm kuud pärast teist vaktsiini annust on antikehade tiiter küll veidi langenud kõigis vanusegruppides, aga kaitse siiski püsib (21).

II faasi platseebokontrollitud uuringus said 18-55-aastased (N=300) ja üle 55-aastased (N=50) osalejad 28-päevase vahega kaks doosi 50 või 100 mcg vaktsiini või platseebot. See uuring lõppes suvel (NCT04405076), aga tulemusi pole veel avaldada jõutud.

USA III faasi uuring algas juuli lõpus, seal on üle 30 000 osaleja. 30. novembril pressiteatena avaldatud esmastes analüüsides oli 196 uuritavat, kes olid andnud SARS-CoV-2 suhtes positiivse testi, neist 185 olid platseebogrupis ja 11 vaktsiinigrupis. Raskelt haigeid oli 30 ja üks suri, need olid kõik platseebogrupis. Vaktsiin oli ohutu ja hästi talutav, arvutuslik vaktsiini efektiivsus on 94,1%. Uuringus osalejatest 7000 olid üle 65-aastased, nooremate hulgas oli 5000 krooniliste haigustega inimest, kes olid raske COVID-19 riskigrupis (nt diabeediga, raske rasvumisega, südamehaigustega patsiendid). Need kõrge riskiga patsiendid moodustasid kokku 42% uuritavatest (22).

Euroopa Ravimiamet arutab Moderna vaktsiini kasutusse lubamist 12. jaanuaril ja kui sealt tuleb positiivne otsus, siis võib vaktsiin Eestis kättesaadavaks muutuda juba jaanuari teises pooles.

CureVac (CVnCoV)

CureVac on profülaktiliste vaktsiinide valdkonnas tegev 2007. aastast ja neile andis COVID-19 vastu vaktsiini arendamisel eelise asjaolu, et 2017. aastal on ettevõtte töötanud MERS-CoV vastu suunatud vaktsiiniga. Samuti on neil olemas positiivsed andmed marutõve mRNA-põhise vaktsiiniga, mis nõuab immuniseerimiseks väga väikest vaktsiini doosi (23).

Vaktsiin säilib külmkapitemperatuuril kolm kuud, toatemperatuuril 24 tundi. Annustamine: kaks doosi 28-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: A-hepatiidi vaktsiin (mõnikord kasutatakse vaktsiinide kliinilistes uuringutes platseebona juba heakskiidu saanud vaktsiine, mille ohutusprofiil on teada, sedasi saavad ka uuringuvaktsiini mitte saavad inimesed mingi boonuse, nt kaitse A-hepatiidi eest).

Curevaci vaktsiin on LNP-sse pakitud mRNA vaktsiin, mis kodeerib täispikkuses SARS-CoV-2 ogavalku.

Loomkatsed tehti hiirte ja hamstritega ja seal tekitas CVnCoV tugeva antikehade reaktsiooni, samuti selge rakulise kaitse. Viirusega nakatamisel kaitses vaktsiin näriliste kopsusid SARS-CoV-2 eest. Huvitava lisaeksperimendina vaktsineeriti osasid hamstreid liiga väikse vaktsiinidoosiga, mille järgselt nakatati loomi SARS-CoV-2-ga. Sellisel juhul küll järgnes madalas tasemes koroonaviiruse paljunemine, kuid ei leitud märke sellest, et madal (või hiljem pärast vaktsineerimist madalale langev) antikehade tase tooks kaasa mingeid negatiivseid mõjusid peale selle, et kaitse koroonaviiruse eest on väiksem. See annab tugeva tõenduse CVnCoV ohutuse suhtes (24).

I faasi uuringus osalesid 18-60-aastased täiskasvanud. Vaktsiiniga saavutati sarnane antikehade tase kui COVID-19 põdenutel, samuti on esimesed viited rakulise immuunsuse tekke osas. Vaktsiin oli hästi talutav, tõsiseid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Esialgsed tulemused inimestelt, kes olid juba uuringusse registreerudes SARS-CoV-2 suhtes seropositiivsed (s.t. tõenäoliselt asümptomaatilise nakkuse läbi teinud) näitavad, et ka neil oli vaktsiin hästi talutav ja vaktsiin isegi võimendas põdemisega saavutatud immuunsust varasemast tugevamaks (25).

IIa faasi uuring algas septembris (NCT04515147). IIb/III faasi uuringuid plaanitakse alustada veel käesoleva aasta lõpus, sinna plaanitakse haarata 40 500 erinevas vanuses osalejat ja parimal juhul jõuab uuring lõpule järgmise aasta märtsis-aprillis (NCT04652102).

Kokkuvõte

mRNA vaktsiinid on täiesti uue põlvkonna vaktsiinid, mis ei sisalda originaalsest SARS-CoV-2 viirusest mitte kõssugi. Laboris on geenitehnoloogiliste meetoditega kokku pandud väike jupp mRNA-d, mis on keha rakkude jaoks retsept viirusele iseloomuliku valgu tootmiseks. Et mRNA-d kehas liiga ruttu ära ei hävitataks, on see pakitud väikse (nanomeetrites mõõdetava) rasvatilga sisse.

Senised andmed nii erinevatel loomaliikidel kui inimestel on näidanud, et mRNA vaktsiinid on väga hästi talutavad, ohutud ja suudavad tekitada koroonaviiruse eest sama tugeva või isegi tugevama kaitse kui see, mis tekib pärast COVID-19 põdemist. On selgunud, et hea kaitse tekib ka COVID-19 raske kulu riskigruppi kuuluvatel inimestel, nt eakatel või krooniliste haigustega inimestel. Eakatel võivad vaktsiinid isegi vähem kõrvaltoimeid tekitada kui noorematel. Ohtlikke kõrvaltoimeid pole praegu tekkinud; Inglismaa meditsiiniõdedel tekkinud anafülaksia või selletaolise reaktsiooni tekkimise osas on kõik vaktsineerimisega tegelevad asutused valmistunud.

mRNA-l baseeruvate vaktsiinide keerukuseks võib osutuda nende säilitamise logistika – ultrakülmkappe pole kellelgi varem eriti palju vaja läinud. Eesti on aga piisavalt väike, et kui meil Terviseametis ühes ultrakülmkapis need vaktsiinid olemas on, jõuavad need tavalise külmkapitemperatuuri ajaga juba kõigisse vaktsineerimisega tegelevatesse asutustesse.

Loe ka:

COVID-19 vaktsiinid: sissejuhatus link

COVID-19: haiguse kirjeldus ja levik link

COVID-19: maskid kaitsevad link

Viited

  1. Gilboa E, et al. Cancer immunotherapy with mRNA-transfected dendritic cells. Immunol Rev. 2004 Jun;199:251-63. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00139.x. link
  2. Eesti valmistub alustama COVID-19 vaktsineerimisega jaanuaris. Pressiteade. 1. detsember 2020. link
  3. Pardi N, et al. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243. link
  4. Russell R, et al. Frontrunners in the race to develop a SARS-CoV-2 vaccine. Can J Microbiol. 2020 Dec 2. doi: 10.1139/cjm-2020-0465. link
  5. Vogel AB, et al. A prefusion SARS-CoV-2 spike RNA vaccine is highly immunogenic and prevents lung infection in non-human primates. BioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.09.08.280818. link
  6. Mulligan MJ, et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature. 2020 Oct;586(7830):589-593. doi: 10.1038/s41586-020-2639-4. link
  7. Sahin U, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and T H 1 T cell responses. Nature. 2020 Oct;586(7830):594-599. doi: 10.1038/s41586-020-2814-7. link
  8. Artemchuk H, et al. Long-term Antibody Response to Human Papillomavirus Vaccines: Up to 12 Years of Follow-up in the Finnish Maternity Cohort. J Infect Dis. 2019 Jan 29;219(4):582-589. doi: 10.1093/infdis/jiy545. link
  9. Walsh EE, et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020 Oct 14;NEJMoa2027906. doi: 10.1056/NEJMoa2027906. link
  10. Polack FP, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 10. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. link
  11. FDA Briefing Document. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. December 10, 2020. link
  12. Pfizer and BioNTech conclude phase 3 study of COVID-19 vaccine candidate, meeting all primary efficacy endpoints. Pfizer. 2020 Nov 18. link
  13. Triggle N, et al. Covid-19 vaccine: Allergy warning over new jab. BBC News. 2020 Dec 09. link
  14. Covid-19 tests for secondary school pupils in parts of London, Kent and Essex. BBC News. 2020 Dec 11. link
  15. Cullinane S, et al. The first public Covid-19 vaccines have been injected just as the US death toll tops 300,000. CNN. 2020 Dec 14. link
  16. Bahl K, et al. Preclinical and Clinical Demonstration of Immunogenicity by mRNA Vaccines against H10N8 and H7N9 Influenza Viruses. Mol Ther. 2017 Jun 7;25(6):1316-1327. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.03.035. link
  17. Corbett KS, et al. SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Development Enabled by Prototype Pathogen Preparedness. bioRxiv. 2020 Jun 11;2020.06.11.145920. doi: 10.1101/2020.06.11.145920. link
  18. Corbett KS, et al. Evaluation of the mRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates. N Engl J Med. 2020 Oct 15;383(16):1544-1555. doi: 10.1056/NEJMoa2024671. link
  19. Jackson LA, et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Nov 12;383(20):1920-1931. doi: 10.1056/NEJMoa2022483. link
  20. Anderson EJ, et al. Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2020 Sep 29;NEJMoa2028436. doi: 10.1056/NEJMoa2028436. link
  21. Widge AT, et al. Durability of Responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination. N Engl J Med. 2020 Dec 3. doi: 10.1056/NEJMc2032195. link
  22. Moderna Announces Primary Efficacy Analysis in Phase 3 COVE Study for Its COVID-19 Vaccine Candidate and Filing Today with U.S. FDA for Emergency Use Authorization. 2020 Nov 30. link
  23. COVID-19. About CureVac’s activities regarding an mRNA-based vaccine against COVID-19. [külastatud 14.12.2020] link
  24. Rauch S, et al. mRNA based SARS-CoV-2 vaccine candidate CVnCoV induces high levels of virus neutralizing antibodies and mediates protection in rodents. BioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.10.23.351775. link
  25. Kremsner P, et al. Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. MedRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.11.09.20228551. link
  26. Reg 174 Information for UK Healthcare Professionals. link
  27. Gangel J, et al. Former Presidents Obama, Bush and Clinton volunteer to get coronavirus vaccine publicly to prove it’s safe. CNN. 2020 Dec 03. link

Rubriigid:COVID-19, hingamisteed, Vaktsineerimine

Sildid:, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Lisa kommentaar

Täida nõutavad väljad või kliki ikoonile, et sisse logida:

WordPress.com Logo

Sa kommenteerid kasutades oma WordPress.com kontot. Logi välja /  Muuda )

Google photo

Sa kommenteerid kasutades oma Google kontot. Logi välja /  Muuda )

Twitter picture

Sa kommenteerid kasutades oma Twitter kontot. Logi välja /  Muuda )

Facebook photo

Sa kommenteerid kasutades oma Facebook kontot. Logi välja /  Muuda )

Connecting to %s