See on neljas postitus COVID-19 vaktsiinide seerias. Esimene andis üldisema ülevaate, teises uurisin lähemalt mRNA-põhiseid vaktsiine, millest esimene on täna juba Eestis kasutusel ja üks doos mul endalgi õlavarres. Kolmandas postituses lahkasin viirusvektoril põhinevaid vaktsiine. Tänases postituses toon tähelepanu aga arenduses päris palju alguse pool olevatele vaktsiinidele. Kuna nende kohta on praegu teada palju vähem infot kui mRNA- ja viirusvektori-põhiste vaktsiinide kohta, siis võtan käesolevas postituses kahe erineva tehnoloogiaga vaktsiinid kokku.

Enne tänase teema juurde minemist aga kiired uudised AstraZeneca/Oxfordi ülikooli vaktsiini kohta, mis kasutab šimpansi adenoviirusvektorit. Sellega oli mäletatavasti see annustamise apsakas, mille tagajärjel leiti kogemata eriti efektiivne annustamisskeem, aga mida sai väike hulk inimesi ja mitte ühtegi vanemaealist. Nüüd on teada, et AstraZeneca/Oxfordi vaktsiin sai 30. detsembril Ühendkuningriigis esialgse kasutusloa (1). Annuse osas korraldasid britid paraja üllatuse – nad alustavad kõikide inimeste vaktsineerimist ühe annusega ja ei plaani teist annust teha enne kolme kuud (2). See on päris huvitav lähenemine, sest kuigi üksikisiku tasemel saab ühest annusest pooliku kaitse ja haigestumise võimalus jääb, saab niisuguse plaaniga vaktsineerida kiiresti kaks korda rohkem inimesi ja populatsiooni mõttes võib see omada hoopis olulisemat mõju, kui viiruse levik elanikkonna hulgas tugevalt pidurdub. Samas oletatakse, et Euroopa Ravimiamet ilmselt veel jaanuari jooksul seda vaktsiini Mandri-Euroopas kasutusele ei lubata (3). Aga nüüd tänase teema juurde.

Sotsiaalministeeriumi 1. detsembri pressiteates on kirjas: „Eesti on praeguseks ühinenud ravimitootjate AstraZeneca, Jannsen Pharmaceutica NV, Pfizer/BioNTech, CureVac ja Moderna lepingutega. Euroopa Liidu ühishankes on Euroopa Komisjonil sõlmitud leping ka vaktsiinitootjaga Sanofi, millega Eestil on võimalik liituda hiljem. Läbirääkimised on käimas veel ka vaktsiinitootjaga Novavax.“ (4) Hiljem on läbirääkimiste laua taha lisandunud ka vaktsiinitootja Valneva (5). Neist Sanofi ja Novavax uurivad valgulise alaühiku vaktsiine ja Valneva inaktiveeritud vaktsiini.

Valgulise alaühiku vaktsiinid

Valgulise alaühiku vaktsiinides kasutatakse haigustekitajale iseloomulikke juppe, SARS-CoV-2 puhul viiruse ogavalku, mille vastu tekib immuunvastus. Soovitud valku võib toota erinevatel viisidel, kõige sagedamini viiakse seda valku kodeeriv geen mõne hästi paljuneva raku sisse, mis hakkab meile vajalikku valku tootma. Seejärel valk eraldatakse raku pinnalt ja pannakse vaktsiini sisse. Niisugune valgulise alaühiku vaktsiinide tegemine pole sugugi mingi uus tehnoloogia, seda kasutab näiteks 1990ndatel kasutusele tulnud B-hepatiidi vaktsiin, mille jaoks B-hepatiidi pinnaantigeeni toodavad pärmirakud. Pärmirakke enam vaktsiini sees ei ole, seal on ainult seesama üks B-hepatiidi pinnavalk, mida B-hepatiidiviiruse ära tundmiseks vaja läheb.

Valgud üksi suudavad esile kutsuda ainult väga nõrga immuunreaktsiooni. Seetõttu pannakse valgu külge adjuvant ehk mõni selline jupp, mis muudab valgu immuunsüsteemile paremini „nähtavaks“. Adjuvandina kasutatakse näiteks alumiiniumisoolasid või toksoide (kahjutuks muudetud toksiinid, millest oli juttu sissejuhatavas postituses). Adjuvandi kasutamine lubab vaktsiini kasutada hulga väiksemas doosis või täpsemalt öeldes väiksema koguse immuunsust tekitava valguga. Sellegipoolest on alaühiku vaktsiinide puhul tavaliselt vaja mitut vaktsiinidoosi, et immuunsüsteem tõhusalt reageeriks ja et saavutada pikaajaline kaitse. Kui need vaktsiinid töötaks nagu tavalised valgulise alaühiku vaktsiinid, siis tekiks pärast vaktsineerimist T- ja B-mälurakud ja immuunsus võiks kesta aasta(kümne)id.

Sanofi/GlaxoSmithKline

Sanofi ja GlaxoSmithKline (GSK) on mõlemad suured vaktsiinitootjad. COVID-19 vaktsiini tootmiseks panid nad omavahel seljad kokku, nii et SARS-CoV-2 ogavalgu toodab Sanofi ja adjuvandi omakorda GSK.

SARS-CoV-2 valgulise komponendi tootmiseks kasutatakse Sanofi juba varem välja töötatud tehnoloogiat, kus bakuloviirusvektor viib SARS-CoV-2 ogavalku kodeeriva geeni uitöölase (Spodoptera frugiperda) rakkudesse, mis kasvavad katseklaasis. Sama metoodikat on varem kasutatud ka SARS-CoV-1 (6) ja MERS (7) vastaste vaktsiinide tootmiseks, mis mõlemad on loomkatsetes andnud hea immuunvastuse. Adjuvandina kasutatakse GlaxoSmithKline’i alumiiniumadjuvanti AS03 (8), mis sisaldab skvaleeni (haimaksaõli), E-vitamiini ja polüsorbaat 80. AS03 adjuvanti on varem kasutatud näiteks gripivaktsiinides (9).

Annustamine: I faasi uuringus võrreldi ühest ja kahest vaktsiinidoosist koosnevat skeemi, samuti kahte erinevat adjuvandi varianti. Uuringutes kasutatav platseebo: füsioloogiline lahus.

Hiirtega korraldatud katses suutis vaktsiin pärast kolme doosi esile kutsuda kõrges tiitris antikehade tekke. Suurem kogus antigeeni koos adjuvandiga tekitas loomadel neutraliseerivate antikehade tiitri, mis oli 40 korda kõrgem kui COVID-19 põdenud inimestel (10).

I/II faasi kliiniline uuring algas septembris ja seal osales umbes 440 inimest (NCT04537208). Andmete vaheanalüüsis selgus, et kui noorematel (18-49-aastastel) osalejatel tekkis COVID-19 põdenutega sarnane antikehade tase, siis vanematel täiskasvanutel jäi vaktsineerimisega saavutatud kaitse lahjaks. Nüüd lähevad teadlased tagasi laborisse ja ilmselt püüavad antigeeni (ogavalgu) kogust vaktsiinis suuremaks mudida, et siis veebruaris edasi IIb faasi kliinilisse uuringusse minna (8). Igatahes praegu näib, et seda vaktsiini me veel niipea ei näe.

Novavax (NVX-CoV2373)

Novavax on USA biotehnoloogiafirma, mis on varem uurinud valgulise alaühiku vaktsiine SARS-CoV-1 ja MERS-CoV vastu ning testinud neid hiirtel. Nad on oma tehnoloogiaga saavutanud hea immuunvastuse SARS-CoV-1 või MERS vastu, aga mitte muude hooajaliste koroonaviiruste vastu. Adjuvandi kasutamine tõstis vaktsineerimisega tekkivate antikehade hulka märkimisväärselt (11).

NVX-CoV2373 kasutab koroonaviiruse ogavalgu tootmiseks sarnast tehnoloogiat nagu Sanofi: bakuloviirusvektor viib ogavalgu tootmise juhise uitöölase rakukultuuri, rakud toodavad muudkui ogavalkusid, mis seejärel rakkudest välja puhastatakse. Ogavalgud pannakse mingi nanoosakese (väike nanomeetrites mõõdetav toruke) külge mitmekesi kinni, et tekiks selline viirust väga ähmaselt meenutava välimusega moodustis, kus küljes on palju ogavalkusid.

Sellele lisaks kasutatakse vaktsiinis Novavaxi enda adjuvanti (Matrix-M1), et vaktsiin immuunsusele piisavalt tähtis või huvi pakkuv välja paistaks. Sama adjuvanti on varem kasutatud SARS-CoV-1, MERS-CoV ja gripi vastu suunatud (NanoFlu) vaktsiinides. Matrix-M1 on põhimõtteliselt seebitaoline aine koos rasvadega: tšiili seebikoorepuu (Quillaja saponaria Molina) koorest saadud saponiini väiksed u 40 nm suurused osakesed koos lipiididega (kolesterool ja fosfolipiidid).

Vaktsiin säilib tavalisel külmkapitemperatuuril kuni kolm kuud. Annustamine: 2 doosi 21-päevase vahega. Uuringutes kasutatud platseebo: füsioloogiline lahus.

Loomkatsetes hiirte ja oliivipaavianidega testiti kolme annust kas ühest või kahest doosist koosneva vaktsineerimisskeemiga. Kõrgeim doos tekitas suurima antikehade tiitri kohe pärast esimest süsti, samuti tekkis rakuline immuunvastus. Adjuvandi kasutamine tõi kaasa oluliselt tugevama immuunvastuse võrreldes ükskõik millise vaktsiinidoosiga. Kui katseloomi püüti SARS-CoV-2-ga nakatada, tekkis platseebot ja ilma adjuvandita vaktsiini saanud hiirtel kopsukoes oluliselt kõrgem viiruskoormus, samas kui adjuvandiga vaktsiini saanud hiirte kopsudest leiti viirust vähe või üldse mitte (12).

I/II faasi uuringud algasid mais. I faasi uuring 131 tervel täiskasvanutel näitas, et vaktsineerimise tagajärjel tekkisid antikehad pea kõigil osalejatel, kusjuures väga heas tasemes: antikehi tekkis rohkem kui COVID-19 põdemise tagajärjel. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud. Paiksed reaktsioonid nagu süstekoha, valu, turse ja punetus tekkisid üheksal osalejal kümnest ja seda ka platseebogrupis. Üldistest kõrvaltoimetest esinesid väsimus, iiveldus, peavalu ja väsimus >89%-l, palavikku 68%-l uuritavatest. Tugevat väsimust ja peavalu esines pärast esimest doosi vaid 2%-l ja pärast teist doosi umbes 2/3-l uuritavatest (13).

II faasi uuringusse plaanitakse 4400 erinevas vanuses uuritavat. See uuring on käimas ja eesmärgiks on hinnata vaktsiini efektiivsust ja ohutust ja seda nii HIV-positiivsetel kui HIV-negatiivsetel inimestel (NCT04533399).

Novavax teeb oma vaktsiinikandidaadiga kaks III faasi uuringut. Esimene, Ühendkuningriigi III faasi uuring (NCT04583995) algas septembris, seal osaleb 15 000 inimest ja see arv on nähtavasti juba täis (14). Uuringu andmed loodetakse avaldada juba jaanuari alguses (15). Teist III faasi uuringut alustati USA-s 28. detsembril ja plaanis on uuringusse registreerida kuni 30 000 inimest (NCT04611802).

Inaktiveeritud vaktsiinid

Inaktiveeritud vaktsiinid on samuti üsna vana vaktsiinide tootmise tehnoloogia. Selle asemel, et rakkusid katseklaasis panna mingit haigustekitaja valku tootma, nakatatakse siin neid hoopis meile huvi pakkuva haigustekitajaga, mis rakukultuuridel paljuneb, seejärel puhastatakse see rakkudest välja ja tapetakse ära. Või noh, tehniliselt võttes pole viirused elusad ja seega ei saa neid ka tappa, sellepärast öeldaksegi, et inaktiveeritakse. Tavaliselt tehakse seda kuumusega või kemikaalidega (kõige sagedamini formaldehüüdiga). Haigustekitaja hävib piisavalt palju, et ei suuda enam rakkusid nakatada ja haigust põhjustada, samas säilitab oma välimust piisavalt palju, et immuunsüsteem saaks teda tundma õppida. Inaktiveeritud vaktsiinid on juba kasutuses olevatest vaktsiinidest näiteks inaktiveeritud lastehalvatusevaktsiin või A-hepatiidivaktsiin. Inaktiveeritud vaktsiine COVID-19 vastu toodavad või arendavad praegu kaks Hiina ettevõtet, samuti Jaapan ja Egiptus.

Valneva/Dynavax (VLA2001)

Valneva on ettevõte, mis on juba varem vaktsiinide tootmisega tegelenud. SARS-CoV-2 viirust kasvatatakse Vero rakukultuuris, sealt puhastatakse viirus välja ja inaktiveeritakse formaldehüüdiga. Sama tehnoloogiaga on Valneva üle kümne aasta tagasi teinud Jaapani entsefaliidi vastase vaktsiini. Lisaks inaktiveeritud viirusele kasutatakse vaktsiinis ka Dynavaxi adjuvanti CpG 1018, mida on varem kasutatud USA-s B-hepatiidi vaktsiinis (16).

Loomkatsetes väidetavalt on see hea antikehade taseme tekitanud, aga ma neid andmeid leida ei suutnud, võimalik, et need lihtsalt ei ole veel avalikud. I faasi kliinilist uuringut alustati detsembri keskel, sinna on plaanis saada kokku 150 inimest (NCT04671017).

Ehk siis see vaktsiin on omadega veel päris alguses.

Kokkuvõte

Valgulise alaühiku vaktsiinid ja inaktiveeritud vaktsiinid ei ole praegu vaktsiinide maailmas nii suur innovatsioon nagu näiteks mRNA- või viirusvektori-põhised vaktsiinid. Siiski need bakuloviirusvektori ja seebikoorepuu-põhise adjuvandi jutud on vähemalt minu jaoks üsna uued. Nendest kolmest vaktsiinitootjast on Eesti lepinguga juba liitunud ainult Sanofi/GSK vaktsiini ostmiseks, aga nende vaktsiini nüüd on tabanud tagasilöök. Teise kahe firmaga on alles eellepingud läbirääkimiste faasis. Neist kolmest kandidaadist tegelikult kõige paljulubavam näib see Novavaxi oma, aga eks peab ikka III faasi uuringute tulemused ära ootama, enne kui tibusid lugema asuda saab.

Nüüd olen ringi peale teinud nendele vaktsiinikandidaatidele, mille lepingutega Eesti on liitunud või mille osas läbirääkimised käimas on. Kasutusele jõudnud ja torudes ootamas on täitsa lahedaid vaktsiinikandidaate. Kes ja millal kahe esimese mRNA-põhise vaktsiini kõrvale tuleb, seda ma praegu isegi ei julge ennustada. Igatahes loodan, et järgmine aasta tuleb tänu vaktsineerimisele hulga leebem kui praegune oli.

Head vana aasta lõppu ja tugevat tervist uuel aastal!

Loe ka:

COVID-19 vaktsiinid: sissejuhatus

COVID-19 vaktsiinid: mRNA

COVID-19 vaktsiinid: viirusvektor link

Tänu

Nagu vaktsiinipostitustega ikka, kaasasin ka sel korral abiväeks dr Marje Oona, kes oma terase pilguga postituse mustandi üle luges. Aitäh!

Viited:

1. Gallagher J, et al. Covid-19: Oxford-AstraZeneca vaccine approved for use in UK. BBC News. 2020 Dec. link
2. Boseley S, et al. Oxford/AstraZeneca vaccine rollout plan changed following approval. The Guardian. 2020 Dec 30. link
3. Reuters. AstraZeneca vaccine not ready for quick European approval, watchdog official says. link
4. Eesti valmistub alustama COVID-19 vaktsineerimisega jaanuaris. Pressiteade. 1. detsember 2020. link
5. Kuidas Eesti vaktsiine hangib? Kui paljudele inimestele Eesti vatsiine tellinud on? link
6. Bai B, et al. Vaccination of mice with recombinant baculovirus expressing spike or nucleocapsid protein of SARS-like coronavirus generates humoral and cellular immune responses. Mol Immunol. 2008 Feb; 45(4): 868–875. doi: 10.1016/j.molimm.2007.08.010. link
7. Lan J, et al. Significant Spike-Specific IgG and Neutralizing Antibodies in Mice Induced by a Novel Chimeric Virus-Like Particle Vaccine Candidate for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Virol Sin. 2018 Oct; 33(5): 453–455. doi: 10.1007/s12250-018-0064-8. link
8. Pressiteade. Sanofi and GSK announce a delay in their adjuvanted recombinant protein-based COVID-19 vaccine programme to improve immune response in the elderly. 2020 Dec 11. link
9. Tregoning JS, et al. Adjuvanted influenza vaccines. Hum Vaccin Immunother. 2018 Mar 4;14(3):550-564. doi: 10.1080/21645515.2017.1415684. link
10. Li T, et al. SARS-CoV-2 spike produced in insect cells elicits high neutralization titres in non-human primates. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):2076-2090. doi: 10.1080/22221751.2020.1821583. link
11. Coleman CM, et al. Purified coronavirus spike protein nanoparticles induce coronavirus neutralizing antibodies in mice. Vaccine. 2014 May 30;32(26):3169-3174. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.04.016. link
12. Tian JH, et al. SARS-CoV-2 spike glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 elicits immunogenicity in baboons and protection in mice. BioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.06.29.178509. link
13. Keech C, et al. Phase 1-2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med. 2020 Sep 2;NEJMoa2026920. doi: 10.1056/NEJMoa2026920. link
14. NIH News Release. Phase 3 trial of Novavax investigational COVID-19 vaccine opens. 2020 Dec 28. link
15. Corum J, et al. How the Novavax Vaccine Works. The New York Times. 2020 Dec 30. link
16. Pressiteade. Valneva and Dynavax Collaborate to Develop COVID-19 Vaccine. 2020 Apr 24. link

• COVID-19 viirusvektoril põhinevad vaktsiinid
• Alla neelatud patareid nõuavad kiiret tegutsemist

Rubriigid:COVID-19, Vaktsineerimine

Sildid:antikehad, õhupuudus, covid, COVID-19, hingamisraskus, ibuprofeen, immuniseerimine, immuunsüsteem, immuunsus, immuunvastus, inaktiveeritud vaktsiin, kaitsekehad, kaitsepookimine, kõhulahtisus, köha, külmavärinad, kliinilised uuringud, kopsupõletik, koroona, koroonavaktsiin, koroonaviirus, kroonviirus, lõhnataju, lihasvalu, loomkatsed, nohu, palavik, paratsetamool, pärgviirus, pneumoonia, ravimiuuringud, SARS, SARS-CoV-2, silmapõletik, uus koroonaviirus, vaktsiin, Vaktsineerimine, valgulise alaühiku vaktsiin, viirus, viirusnakkus

1 vastus ›

1. 

   Ingre

   jaanuar 3, 2021 • 6:44 p.l.

   Suured tänud, huvitavad ja ülevaatlikud artiklid Covid vaktsiinidest.

   MeeldibMeeldib

   Vasta ↓